肾细胞癌靶向治疗现状和进展

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1、肾细胞癌靶向治疗现状和进展摘要肾癌是肾脏最常见的恶性疾病，对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。自索拉非尼作为第一个用于转移性肾癌靶向药物问世以来，越来越多的靶向药物投入到了临床研究与应用中，并取得了巨大的成功。本文结合2013版欧洲《肾癌指南》，对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行了介绍。关键词肾癌靶向治疗联合用药中图分类号：R737.14文献标识码：A文章编号：1006-1533(2013)20-0003-05肾癌(renalcellcarcinom

2、a,RCC)是肾脏最常见的恶性疾病，约占成人恶性肿瘤的2.0%〜3.0%［1］。肾癌对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。研究发现，由于VHL(VonHippelLindau)基因失活致使缺氧诱导因子(HIF)蓄积，导致血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍化生长因子(PDGF)的过度表达，最终促进肿瘤血管生成［2-4］。该过程加速了肾癌的发生与发展，这也是肾癌靶向治疗的基础。自2005年美国FDA批准索拉非尼(多吉美)用于治疗转移性肾癌以来，陆续有舒尼替尼(索坦)、贝伐单抗联合肾细胞癌靶向

3、治疗现状和进展摘要肾癌是肾脏最常见的恶性疾病，对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。自索拉非尼作为第一个用于转移性肾癌靶向药物问世以来，越来越多的靶向药物投入到了临床研究与应用中，并取得了巨大的成功。本文结合2013版欧洲《肾癌指南》，对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行了介绍。关键词肾癌靶向治疗联合用药中图分类号：R737.14文献标识码：A文章编号：1006-1533(2013)20-0003-05肾癌(renalcellcarcinoma,RCC)

4、是肾脏最常见的恶性疾病，约占成人恶性肿瘤的2.0%〜3.0%［1］。肾癌对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。研究发现，由于VHL(VonHippelLindau)基因失活致使缺氧诱导因子(HIF)蓄积，导致血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍化生长因子(PDGF)的过度表达，最终促进肿瘤血管生成［2-4］。该过程加速了肾癌的发生与发展，这也是肾癌靶向治疗的基础。自2005年美国FDA批准索拉非尼(多吉美)用于治疗转移性肾癌以来，陆续有舒尼替尼(索坦)、贝伐单抗联合干扰素a、帕呢帕尼(vo

5、trient)、替西罗莫司(替西莫司)(torisel)>依维莫司(afinitor)、阿西替尼(inlyta.)等分子靶向药物面世。新的以肿瘤血管生成为靶向的药物正在研究当中，而新药物之间或与细胞因子联合使用的研究也正在开展。目前我国仅有索拉非尼与舒尼替尼上市。本文就2013版EAU《肾癌指南XEuropeanAssociationofUrology)对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行介绍。1数据库联盟模型目前已批准的靶向药物在其III期临床试验中，患者的风险分层主要

6、是根据2002年版Sloan-Kettering纪念癌症中心(MSKCC)模型制定的［5］。由于MSKCC模型建立于细胞因子治疗的时代，国际数据库联盟建立了一个新的风险分层模型-数据库联盟模型(DCM模型)。DCM模型对靶向治疗时代患者的预后具有更准确的预测作用。DCM模型在MSKCC模型的原有基础上，加入了中性粒细胞增多症和血小板增多症两项标准，而乳酸脱氢酶(LDH)则不再被认为是与预后相关的因素［6］。该模型目前已证实其有效性，同时与克利夫兰临床基金会(CCF)风险模型、法国模式、美国模式和国际肾脏肿瘤工

7、作组(IKCWG)模型有相当的预测作用［7］。2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)2.1索拉非尼索拉非尼为口服制剂，其具有多激酶抑制剂活性，可抑制Raf-1丝氨酸/苏氨酸激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）、血小板衍化生长因子受体（PDGFR）、Fms样酪氨酸激酶3（FLT-3）与c-KIT的活性。其III期临床试验比较了索拉非尼和安慰剂用于系统免疫治疗无效或不适合免疫治疗的患者的疗效，试验结果显示，索拉非尼组较安慰剂组无进展生存期延长3个月［8］。由安慰剂改用索拉非尼治疗，患者的生存期有所提高

8、［9］。2.2舒尼替尼舒尼替尼是一种務呵嗥酪氨酸激酶（TK）抑制剂，其选择性地抑制PDGFR、VEGFR、c-KIT和FLT-3,并具有抗肿瘤和抗血管生成活性。其II期临床试验证实：舒尼替尼作为二线单药治疗转移性肾癌，34.0%〜40.0%的患者表现出部分反应，27.0%〜29.0%的患者病情稳定达3个月以上［10］。一项重要的III期临床试验比较了舒尼替尼与干扰素a（IFN-a）作为一线单药的治疗