葡萄柚汁与药物的相互作用1

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1、中国临床药理学杂志1999;15(5):389～393ChinJClinPharmacol1999;15(5):389～393葡萄柚汁与药物的相互作用李雪宁李志善诸骏仁(上海医科大学附属中山医院临床药理基地,上海,200032)摘要饮食中的烟、酒、茶对药物的影响报道较多,但有关饮料与药物的相互作用国内尚未见报道,国外临床上已经观察到饮料与药物的相互作用可影响药物疗效并诱发药物不良反应。本文就国外近年来报道较多的葡萄柚汁与药物的相互作用加以综述。在研究酒精与非洛地平的相互作用中偶然发现用于掩盖酒精味道的葡萄柚汁能明显增加非洛地平的口服生物利用

2、度,随后的研究证明葡萄柚汁通过选择性抑制细胞色素P4503A4(CYP3A4)在肠壁的表达进而抑制非洛地平的首过效应而起作用。葡萄柚汁的作用可维持24h,多次给予葡萄柚汁可导致非洛地平AUC和Cmax的积累增加。个体间相互作用的差异与肠CYP3A4酶的蛋白表达有关,如具有较高CYP3A4水平的个体,其相互作用较大,即非洛地平的AUC和Cmax增加较多。到目前为止,至少已研究了20种药物与葡萄柚汁之间的相互作用。具有被CYP3A4催化首过效应而致低生物利用度的药物与葡萄柚汁间有明显的相互作用,临床上常见的有:双氢吡啶类、特非那定、沙喹那韦、环

3、孢素、咪达唑仑、三唑仑和维拉帕米等,也见于洛伐他汀(美降之)、西沙必利和阿司咪唑(息斯敏)。葡萄柚汁与药物相互作用的程度与不同个体的敏感性、饮用的葡萄柚汁种类和品种以及与服药有关的因素的影响有关。体外研究已经证明葡萄柚汁中与药物发生相互作用的活性成分是黄酮类化合物柚苷,呋喃香豆素6',7'-二羟基佛手苷亭,但在人体内的研究尚在进行之中。关键词葡萄柚汁;药物相互作用;CYP3A4;药物代谢动力学;药效动力学食物-药物之间的相互作用每天都有发生,当其制剂中并无活性成份也有相互作用。其影响到药物吸收总量时就具有十分重要的临床意Bailey等报道,

4、黄酮类柚苷和呋喃香豆素6',义。最近在对双氢吡啶类钙通道阻滞剂(非洛地平)7'-二羟基佛手苷亭是葡萄柚汁与药物相互作用的[10]与酒精相互作用的研究中,用葡萄柚汁(grapefruit重要成份,它们最初是在果汁体外活性和定量研juice,GJ)掩盖乙醇味道,结果发现葡萄柚汁能明显究中确定的,柚苷是葡萄柚汁中含量相对较高的化[1][9]增加非洛地平的口服生物利用度。本文就葡萄柚合物,且黄酮类能抑制药物的氧化代谢,而桔子汁与药物的相互作用、作用原理及其临床意义作一汁中不含此类化合物,这与桔子汁在人体内与药物[6]综述。无相互作用一致。但是,人类

5、口服购买的纯柚苷与1.葡萄柚汁与药物的相互作用及其机理葡萄柚汁中同样量的柚苷相比并不增加双氢吡啶类1.1葡萄柚汁的可能活性成份的非洛地平或尼索地平的血药浓度。虽然并不知道确定葡萄柚汁中的活性成份将有助于其它具有此作用的原因,但体外研究结果显示纯柚苷无体外[1]此类相互作用食物的确定。葡萄柚汁本身是无毒活性。到目前为止6',7'-双氢佛手苷亭作为人体的,葡萄柚汁中的活性物质的开发也可用于由于完内CYP3A4的抑制剂尚无报道。全的首过效应而仅静脉注射有效的药物,使其口服为了证明非洛地平与葡萄柚汁中发生相互作用有效,此首过效应涉及CYP3A4或产

6、生更高更依赖的成份,Bailey等将葡萄柚汁经离心和超滤分成上于药物生物利用度和个体间或个体内的临床反应。清液和下层沉淀物两部分,分别就其对口服非洛地葡萄柚汁并不抑制肝脏CYP3A4活性,这提示全平药代动力学的影响在健康志愿者中进行研究[10]身药物的消除不受影响。由于肝脏CYP3A4活性的。经测定柚苷在上清液和下层沉淀物中的含量分持续存在表明口服药物具有完全的生物利用度是不别为148mg和1.85mg,6',7'-二羟基佛手苷亭可能的,被肠CYP3A4广泛代谢的其它药物,即使在上清液和下层沉淀物中的含量分别为7mg和60389©1995-

7、2004TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.mg,以水作对照,试验结果发现上清液和下层沉与水相比,葡萄柚汁对药物作用的个体差异很大,淀物都使非洛地平的AUC增加,但下层沉淀物使如非洛地平的AUC和Cmax从无变化到增大6倍[1,7]非洛地平的AUC增加更多。这说明葡萄柚汁的上。但在同一个体内的试验具有可重复性,这说明清液和下层沉淀物中都含有活性物质,且与药物此相互作用取决于个体的内在因素。葡萄柚汁对小发生相互作用的物质除上述两种活性成份外还有其肠CYP3A4含量的降低与饮

8、用葡萄柚汁前的水平[7]它活性成份,有关其它活性成份的确定还有待于人有关,如饮用前具有较高小肠CYP3A4含量的受[11]体内试验的证实。试者,饮用葡萄柚汁后CYP3A4的下降和