索坦-根据基因型选择用药

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1、药物基因组学与GIST个体化治疗——根据基因型选择用药GIST靶向治疗与基因型GIST是实体肿瘤分子靶向治疗的典范之一目前治疗GIST的靶向药物：伊马替尼(IM)和舒尼替尼(SU)不同的基因型是IM和SU治疗反应的重要预测因子突变位点是治疗反应和出现耐药的关键因素基因型信息有助于针对特定突变的患者制定个体化治疗GIST中的KIT和PDGFRA突变：选择IMvsSU?1.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18

2、(6.3%)KITPDGFRAGIST患者中总的突变频度为87.2%外显子14(0.3%)外显子14(<0.5%)在众多的基因突变类型中，如何来选择IM和SU？TKI的治疗反应与基因突变IM优势人群与基因突变SU优势人群与基因突变IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结基因突变对治疗反应的预测意义——TKI治疗后疾病控制效果与突变位点有关2006年ASCO报道的一项在晚期GIST患者中进行的随机II期研究IM治疗的患者中，KIT11突变人群获得的缓解率更高PR率(%)2040608010087%48%0%KIT11突变KIT9突变野生型(KIT/PDGFRA)2.B

3、lankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.2006;24:526s.Abstract9528KIT11突变KIT9突变野生型PR率87%48%0%KIT11突变患者有更高的缓解率2006年ASCO报道的一项在晚期GIST患者中进行的随机II期研究IM治疗的患者中，KIT11突变人群中获得的生存期更长OS率(%)时间(天)2.BlankeCD,DemetriGD,etal.ProcAmSocClinOncol.2006;24:526s.Abstract9528KIT11突变KIT9突变野生型中位OS尚未达到192周36周KI

4、T11突变患者有更长的OS2008年一项前瞻性III期研究对SWOGS0033进行生物标志物分析的最新数据IM治疗的患者中，KIT11突变人群获得的缓解率更高最近有研究检测了SWOGS0033研究中不同GIST基因型与IM治疗结果之间的相关性总体上，KIT11患者缓解率更高；对于KIT9突变，800mg组缓解率高于400mg组CR/PR率(%)2040608071.7%44.4%KIT11突变(N=283)KIT9突变(N=32)野生型(N=67)44.6%3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5360-7.1

5、00P=0.007P=0.0002KIT11突变KIT9突变野生型CR/PR率71.7%44.4%44.6%800mg组vs400mg组(67%vs；P=0.02)17%2008年一项前瞻性III期研究对SWOGS0033进行生物标志物分析的最新数据IM治疗的患者中，KIT11突变人群获得的生存期更长3.HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5360-7.PFSOSKIT11突变患者中位PFS与OS均明显长于KIT9突变与野生型患者对于KIT9突变患者，800mg组与400mg组在PFS和OS方面差异均无统计学意义

6、(18.0个月vs9.4个月，P=0.97；38.4个月vs38.6个月，P=0.91)样本量较少(32例)9例患者交叉至800mg组KIT11突变KIT9突变野生型PKIT11vsKIT9KIT11vs野生型中位PFS(月)24.716.712.80.00130.0005中位OS(月)6038.4490.0110.049800mgIM治疗对KIT9突变人群的影响——平行研究EORTC62005研究以及整体分析均显示，IM800mg治疗使KIT9突变患者PFS显著改善。Meta分析IM400mg和800mg两种剂量与PFS和OS之间的相关性4..IanJudson

7、.CurrOpinOncol,200820:433–4372008年一项回顾性研究对EORTC62005与SWOGS0033进行分析KIT9突变人群例数中位PFS(年)风险比P值400mg组800mg组全部患者910.51.590.580.017EORTC62005研究590.351.620.490.0023SWOGS0033研究320.781.40.990.97耐受性？在中国医疗实践中的可行性？TKI的治疗反应与基因突变IM优势人群与基因突变SU优势人群与基因突变IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结基因突变对治疗反应的预测意义——TKI治疗后疾病控制效果与突变

8、位点有关5