盐酸羟考酮的药理学和临床应用

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1、万方数据f堕压压竖堂苤查!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑』壁!i垫△堕壁堕鱼!!!塑型；!!!!y!!．!!!盟!．!盐酸羟考酮的药理学和临床应用徐建国盐酸羟考酮，化学名称为4、5环氧基14羟基3甲氧基17甲基吗啡烷6酮盐酸盐，是阿片类生物碱的半合成蒂巴因衍生物，为纯阿片肚和”受体激动药。由于可广泛应用于中、重度急慢性疼痛和癌痛的治疗，现有片剂、控缓释片剂、注射剂、栓剂等多种剂型。药效学羟考酮与吗啡、芬太尼药动力学参数的比较(见表1)。表1羟考酮与吗啡、芬太尼药动学参数的比较虽羟考酮临床应用已有90余年历史，但对羟考酮乃至所有阿片受体的研究并不充分。阿片

2、药物主要通过激活中枢神经系统中突触前神经末梢细胞膜的阿片受体发挥镇痛作用。除中枢神经系统外，外周神经、交感神经、免疫细胞、胃肠道细胞、生殖系统也表达阿片受体产生相应效应。作者单位：210002南京军区南京总医院麻醉科通信作者：徐建国，Email：sys860149@sina．COil!·511·．综述．已证实，阿片受体有肚、”、8和孤啡肽(ORL)四种亚型。原位杂交技术观察阿片受体mRNA和免疫组化技术观察蛋白分布以及药理实验表明，队”和8受体均有亚型，有研究认为羟考酮作用于”2b受体，但各种亚型的特异性配体迄今未能发现。羟考酮与阿片肚受体亲和力不高

3、，为吗啡的1／5～1／lo，也与”受体结合而发挥镇痛作用。其镇痛作用中“或”受体所占比例并不明确。在多种哺乳类动物证明，脑内“受体主要分布在与痛觉和呼吸(及恶心、呕吐)有关区域，如三叉神经核、楔状核、丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑以及孤束核、疑核。大多数脑内肚受体及mRNA分布与脑啡肽神经末梢分布一致。原位杂交技术表明”受体mRNA在鼠类广泛分布，但种属之问有差别。在大鼠分布于屏状核、前庭耳蜗神经和嗅球、梨状核顶叶皮层等。在小鼠分布于新皮层、梨状皮层、海马、杏仁核、下丘脑等。在豚鼠分布于皮层，扣带回，梨状皮层。在人脊髓后角胶状质和固有层有广泛分布。特

4、异性”受体激动剂和基因敲除实验表明，”受体激动剂对内脏化学刺激引起的疼痛有抑制作用，但对热、炎性和压痛的抑制作用不明显。合成的特异性”受体激动剂阿西马朵林与“激动剂不同，较少引起躁动，无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用E“。该药蛋白结合率40％～45％，主要与白蛋白结合，脂溶性低。静脉给药后迅速起效(2～3min)，给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍，由于该药脂溶性低，提示进入脑脊液有主动运输机制。同样，脑内羟考酮浓度与药效的相关性远好于血浆浓度和药效相关性。血浆的羟考酮和吗啡浓度相同时，脑内羟考酮的浓度为血浆浓度的数倍[2]，在同样的血浆羟

5、考酮和吗啡浓度时，羟考酮作用更强，这也解释了羟考酮与肚受体亲和力虽低，需激活的G蛋白3～8倍高于吗啡，但两药的镇痛作用相等。口服后有肝脏首过效应和胃肠道吸收。大量临床研究表明，从口服羟考酮(奥施康定)转化为控释吗啡，两者比率为1：1～1．3，反应从吗啡转化为奥施康定，比例为2：1，这反应了吗啡转化为羟考酮似乎比从从羟考酮转化为吗啡发生的交叉耐受性较少，而从静脉吗啡转为口服羟考酮时，很少发生交叉耐受(约24％)。口服缓控释羟考酮，每天只需2次，服药后24h达血浆稳定浓度，副作用与吗啡相似，但恶心、呕吐、呼吸抑制的发生率较低。羟考酮与阿片类药物的剂量比为

6、，曲马多：哌替啶：羟考酮：吗啡：芬太尼：舒芬太尼一100：100：10：10：0．1：0．01。已万方数据·512f堕压压竖堂苤查!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑』壁!堕△堕壁堕鱼!!!塑型；!!!!y!!．!!!盟!．!证明吗啡、芬太尼等强阿片药使T细胞减少，有免疫抑制作用，也抑制下丘脑垂体和肾上腺、性腺轴的分泌。而羟考酮以及丁丙诺啡、氢吗啡酮的免疫抑制作用弱于吗啡。但用药后皮质醇和睾酮的下降也有抑制手术引起的过度应激反应的效能。保护和增强免疫与外周镇痛作用的联系受到了广泛的关注。羟考酮不导致组胺释放，不抑制副交感神经，不导致心动过缓。阿片成瘾的神经通

7、路为边缘系统，多巴胺系统。从中脑腹侧延伸到伏隔核并投射到边缘系统和额叶皮层，羟考酮有导致依赖性和药物滥用，但羟考酮滥用的风险远低于其他“阿片受体激动药。当下有认为”受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用[3]，但不引起精神欣快，胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用，不导致成瘾性。药动学口服控缓释剂型主要用于慢性疼痛和癌痛的滴定，爆发痛以及维持给药，注射剂型主要用于术后疼痛治疗。静脉剂型用于手术后疼痛患者，其镇痛效能与同剂量吗啡相当。人口服生物利用度约60％，达峰时问(Tmax)1～2h，单剂量半衰期3．5～5．5h，而静脉给药达峰时问为5min，半衰期为3．

8、5h。皮下给药达峰约30min，半衰期3．6h，生物利用度为100％。羟考酮在体内通过两种方式代谢。一是经细