动脉粥样硬化斑块滋养血管研究

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1、国际心血管病杂志2014年7月第41卷第4期IntJCardiovascDis，July2014，Vo1．41，No4·233·动脉粥样硬化斑块滋养血管研究董震孙爱军施海明【摘要】研究表明，动脉粥样硬化斑块滋养血管在促进斑块的进展、不稳定斑块的形成、斑块内出血甚至破裂方面有着不可忽视的作用。随着对不同阶段斑块滋养血管新生机制研究的进一步深入，针对其进行有效的干预进而达到延缓斑块进展、增加斑块稳定性的目的也将成为可能，这或许能够为临床治疗动脉粥样硬化疾病提供新的策略和理念。【关键词】斑块滋养血管；动脉粥样硬化；血管新生doi：10．3969／i．issn．1673—6583

2、．2014．04．008动脉粥样硬化(AS)是一种动脉血管壁发生的的外层和外膜之中，并不会侵入内膜层。从管腔血慢性炎症性疾病，与心肌梗死、脑血管意外等严重液进入管壁的氧气及营养物质的最大扩散距离约临床后果有着密不可分的联系。目前，该疾病已成为100m，这在正常动脉中足以营养内膜层及中膜为全球范围内人类致死致残的主要原因。研究表的内层]。但当血管壁的厚度超过氧气的最大扩散明，动脉粥样硬化斑块内的滋养血管新生可以促进距离]，或者动脉管壁内存在能够刺激滋养血管新斑块的发展。因此，通过抑制斑块滋养血管新生过生的病理因素时，血管滋养血管就会由中膜外层继程以阻止斑块的演变进展能否作为

3、治疗动脉粥样续向内膜生长，并侵人到内膜层斑块病损之中，进硬化疾病新的治疗策略，也正成为研究的热点口]。而导致后续的病理变化]。1斑块新生滋养血管的特征血管新生是在毛细血管基础上以出芽或非出生理情况下，新生成熟微血管由内皮细胞及壁芽方式形成新的毛细血管的生理或病理过程：包括细胞(包括周细胞和平滑肌细胞)构成，结构稳定且血管通透性增加、血管周围细胞外基质降解，内皮不易渗漏。有观察发现，在斑块病变处通常出现由细胞趋化迁移、增殖并相互连接，形成管腔样结构，血管外膜而来的滋养血管，随着此种滋养血管不断最后细胞连接收缩，从而使新形成的微血管达到功深入，其血管结构也逐渐失去完整性，如缺

4、乏周细能性成熟；各种细胞因子如血管内皮生长因子胞或平滑肌细胞围绕，表现出新生血管的特征如出(VEGF)家族，在调节新生血管形成的整个过程中芽、血管扩张等_2。]。这些现象提示幼稚斑块滋养血起着关键作用_8]。管结构脆弱，具有更高的通透性l_4]。这些特征与动2．1斑块内缺氧因素作用脉粥样斑块的发展演变、斑块内出血乃至破裂存在管壁及斑块内的缺氧因素一直被认为是促进密切联系，进而可能导致不良临床事件如不稳定心斑块内新生血管形成最主要的机制之一。已有实绞痛、心肌梗死等的发生。有研究证据显示，在斑验证明，在成熟动脉粥样硬化斑块深部存在着缺氧块发生的早期阶段，促使滋养血管向斑块侵入

5、的因区域]，特别是在巨噬细胞及泡沫细胞富集的区域素业已存在，很可能在促进早期斑块的形成及斑块尤为明显_1。其缺氧机制可能是由于动脉粥样硬后续发展演变过程中扮演着重要角色]。化斑块导致管壁厚度增加，超过了氧气的有效弥散2滋养血管演变过程及发生机制距离，致使氧气供给不足；加之斑块内巨噬细胞和血管滋养血管大多数位于动脉外膜，如主动泡沫细胞等炎症细胞增多，导致氧气消耗增加，进脉、冠状动脉、颈动脉和股动脉等『5]。在生理状态而引起管壁及斑块内缺氧区域的形成。在缺氧条下，外膜来源的滋养血管微血管仅局限于管壁中膜件下，会引起细胞内缺氧诱导转录因子(HIF)如HIF一1a的表达积累增加。

6、HIF一1是一种异二聚体转录因子，分别由a与J3亚基组成。在正常供氧条作者单位：200040上海，复旦大学附属华山医院心内科(董震、施海明)；200032上海，复旦大学附属中山医院，上海市心血管件下，细胞内虽能持续合成HIF-1a蛋白，但随即又病研究所(孙爱军)泛素化降解。而在缺氧条件下，这种降解作用被抑通信作者：施海明，Email：shihmhs@yahoo．oom．cn制，从而使得HIF1一a积累增加，并与HIF-1l3组成·234·国际心血管病杂志2014年7月第41卷第4期IntJCardiovascDis，July2014，Vo1．41，No4异二聚体，进而结合

7、到核内缺氧反应元件的靶基VEGF—A增加，进而诱导中膜外层滋养血管逐步向因，激活靶基因的转录。目前已获知，超过40种基内膜甚至斑块内侵入。实验还发现，在形成脂质条因被HIF一1a激活，这其中就包括了负责产生一氧纹的标本中，中层平滑肌内的血管密度与正常标本化氮合成酶(NOS)及VEGF家族的基因[1。NOS相比明显增多，但两者中膜厚度并没有差异；对介导了血管新生早期阶段的血管扩张过程；VEGFHIF一1a的检测发现，HIF一1a的表达上调仅局限于家族在血管新生过程中的重要作用更是不言而斑块病损内部，在中层平滑肌并没有显著增加。这