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1、国外医学分子生物学分册2001年第23卷第5期·271·抑癌基因研究进展邓艳春药立波苏成芝第四军医大学生物化学与分子生物学教研室(西安,710032)摘要肿瘤的发生与原癌基因的激活及/或抑癌基因的缺失或灭活关系密切。尤其是抑癌基因的研究成为近几年来肿瘤发生方面的研究热点。本文从抑癌基因的定义、发现过程、已发现的抑癌基因及几种重要抑癌基因的功能等方面作以综述。关键词肿瘤;抑癌基因组织细胞的生长增殖受正向调节因素和负向常的肿瘤细胞内,可部分或全部改变其恶性表[4]调节因素的双重调控。正常情况下,根据组织细胞型。类型的不同及
2、其生理功能的需要,两者处于某种平最近,根据抑癌基因的功能又分为控制细胞增衡状态。一旦这种平衡失调即会发生疾病:正向调生的看门基因(gatekeeper)和维持基因组完整的看[5]节因素过度活跃将使细胞无限增殖导致癌症的发管基因(caretaker)。例如APC和β-catenin是结肠生;负向调节因素的过度活跃将使细胞萎缩直至凋上皮细胞的看门基因,Rb是视网膜上皮细胞的看亡。人们已经认识到,癌症正是由于原癌基因的激门基因,NF1和VHL分别是雪旺氏细胞和肾细胞活及/或抑癌基因的缺失或灭活的产物。因此,在的看门基因。看门
3、基因失活导致维持正常细胞数攻克癌症的道路上,科学家们致力于抑癌基因的研的增生途径紊乱。而看管基因主要维持基因组的究,期望通过向肿瘤细胞内导入某种抑癌基因,使完整性,不直接参与肿瘤发生的起始过程。看管基细胞的生长增殖达到新的平衡。因此,对抑癌基因因突变可导致基因组不稳定,从而增加了其它基因的研究方兴未艾。包括看门基因突变的可能性。例如MSH2和MLH1属于看管基因,这两个基因功能异常发生结肠癌的1抑癌基因的定义危险性增高。早在1942年,Charles等人就首先提出了抑癌2克隆抑癌基因的常用方法[1,2]基因的概念,但没
4、有得到足够的重视。直到现在仍没有一个单独的特点可以定义抑癌基因,但抑2.1消减杂交法癌基因须具备下列典型的特征:伴有杂合子缺失的消减杂交法是通过杂交扣除的方法克隆正常无功能突变(或通过甲基化等机制引起的基因灭组织和肿瘤组织或正常细胞与肿瘤细胞之间的差活);在有患癌倾向的遗传综合征中发生突变;在自异表达基因。根据具体实验策略的不同,又分为代发性肿瘤中出现体细胞突变及在体外可抑制转化表性差异分析技术(RDA)、抑制消减杂交技术细胞的生长。(SSH)和克隆全长cDNA的消减杂交技术。需指出抑癌基因的另一个公认的标准是:一个重
5、要的的是,用这些方法克隆到的基因,首先要用打点杂抑癌基因若在小鼠体内突变,该小鼠将出现与人类交或原位杂交验证其确实是差异表达的基因,以排癌症综合征相似的患癌倾向。Haber和Harlow提除假阳性。确实是差异表达的基因也只是可疑的出一个简单的定义,抑癌基因在癌症的发生中出现抑癌候选基因,必须将其转染于肿瘤细胞,并具有持续的无功能突变,但灭活突变必须明确地表现在抑制肿瘤细胞生长增殖的功能,才能认为是抑癌基[6]基因本身,含有抑癌基因的染色体区域缺失不符合因。[3]标准。2.2定位克隆法简而言之,抑癌基因应符合3个基本条件
6、:①通常是已知某种肿瘤常出现某一染色体部位该基因在恶性肿瘤的相应正常组织中必须正常表的缺失,然后,构建位标附近的人基因组YAC重叠达;②在恶性肿瘤中该基因出现功能失活或结构改群,继而鉴定YAC中所编码的基因,最后筛选出在变或表达缺陷;③将该基因的野生型导入该基因异该肿瘤患者中突变的基因。例如,先前的研究发现·272·国外医学分子生物学分册2001年第23卷第5期卵巢癌患者常出现17p13.1的等位缺失,后来11个外显子,编码含393个氨基酸组成的53kD的Schultz等人在该部位克隆到了两个卵巢癌抑癌候蛋白质。在脊椎
7、动物中高度保守,因此可通过动物[7]选基因。Rb和DCC抑癌基因就是通过该方法模型推断其功能。野生型p53缺失的细胞容易出发现的。现原癌基因的扩增。许多研究表明,p53基因具有调节核酸修复的功能,p53功能缺失导致DNA修复3已发现的抑癌基因功能减退,因此出现了基因组的不稳定性。另外,表1列出了目前已发现的抑癌基因和抑癌候p53基因还可能抑制自发性基因同源重组功能以选基因。在这些基因中,研究最广泛和深入的是维持基因组的稳定,p53失活使肿瘤细胞的基因重p53基因。有关p53基因的研究文章已超过8000组发生率增加100
8、倍。转染了显性负突变p53基篇,并且已建立了p53基因的网页(http:/www.iarc.因的正常细胞,其自发性重组率增高了10～80倍。[5,9]fr/p53/homepage.html)。人类癌症中,大约50%出p53突变还可增加细胞对突变剂的敏感性。[8]现p53基因突变。p53基因位于17p13.1,含有视网膜母细胞瘤易
