胰腺干细胞表面标志物的研究进展

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1、万方数据·554·胰腺干细胞表面标志物的研究进展张晓健综述白光审校【关键词l干细胞；胰腺干细胞；表面标志物胰腺干细胞是一种具有无限自我更新能力和多向分化潜能的前体细胞，可作为一种新的胰岛来源治疗糖尿病⋯，但目前仍缺乏公认的干细胞标志物和评价指标。识别胰腺干细胞表面特异的表面标志物，对于胰腺干细胞的分离、纯化和鉴定有莺要的意义，且可更进一步了解胰腺干细胞膜内外信号传导机制及诱导过程。1胰腺千细胞的表面标志物1．1巢蛋白巢蛋白(Nestin)是在神经干细胞中发现的第Ⅵ族中间丝蛋白，一直被认为是神经干细胞的特异性标记物旧J。Huziker和Stein口。首先在

2、胰岛细胞团中发现Nestin阳性细胞，而后Klein等Ho在胰腺星型细胞中也检测到Nestin阳性细胞。Lumelsky等p3以Nestin为标记，将大鼠胚胎干细胞(ESC)在体外诱导分化为表达胰岛素的细胞。Zulewski等¨3从大鼠和人胰腺中分离出Nestin阳性细胞，并在体外培养诱导分化为胰腺内分泌、外分泌细胞、导管细胞以及肝细胞，这些实验都提示Nestin阳性细胞町能是胰腺前体细胞。研究显示Nestin的表达是从胚胎干细胞向胰岛素分泌细胞分化的中间步骤”J，Nestin的mRNA水平在分化的所有阶段都能检测到，Nestin阳性细胞在分化中始终在一

3、个恒定水平。胰十二指肠同源盒基因(PDX．1)、葡萄糖转运子-2(GLUrr-2)、CK-19这些标志蛋白的表达均晚于Nestin细胞，提示Nestin细胞在胰腺发育分化的路线上可能处于更原始的阶段垆J。现在，胚胎和成人胰腺Nestin阳性细胞已被证实在体外可以分化为胰腺内分泌细胞、外分泌细胞、肝细胞、成骨细胞和脂肪细胞，所以可以证明Nestin阳性细胞是具有高度增生能力和多项分化潜能的胰腺干细胞川。Seharenberg等¨o对Nestin阳性细胞培养，发现Nestin与ATP结合的盒转运子2(ABCG2)协同表达，ABCG2是干细胞的通用标志，能够泵

4、出促分化因子以维持干细胞的未分化状态，故推测Nestin可能也具有泵出促分化因子、维持细胞未分化状态的功能。Peters等一1将表达Nestin的胰腺导管未分化上皮样细胞诱导分化成胰岛细胞，证明Nestin是胰岛干细胞的1个分子标记物，并能促进胰腺干细胞的分化。1．2胰十二指肠同源异型盒基因(pancreatic／duodenalhomebox．1，PDX．1)PDX．1是胰岛干细胞中发育表达的第一个分子标记，也就是胰岛素增强子(IPF·1)，是调节胰岛素和生长抑素的转录因子。早期胰腺表达的PDX-1对胰腺上皮的形成和分化是必需的¨0

5、。Mckinnon

6、和Dochertyll¨认为PDX-1对于肠内胚层背胰芽和腹胰芽的生长、分化起重要作DOI：10．3760／cma．j．issn．1008-6315．2010．05．043基金项目：辽宁省教育厅高等学校科学技术研究项目(2009A449)作者单位：121001锦州，辽宁医学院附属第一医院微创外科·综述·用。PDX一1是胰腺干细胞向B细胞分化的重要调节因子【”J。随着胰腺发育，PDX-l的表达逐渐减弱，如果PDX-l基因的纯合子缺失将导致胰腺无法形成¨3。。Sharma等¨41认为在胰腺导管细胞的培养过程中PDX一1的表达进一步证明了胰腺干细胞的分化潜能。

7、Jensen等¨副的研究表明PDX-1阳性细胞可生成外分泌细胞，进一步支持PDX-1阳性细胞町能就是胰腺干细胞。1．3神经元素(Ngn3)Ngn3是胰腺内分泌细胞分化过程中起关键性作用的转录因子¨“。N印3的缺失导致所有内分泌细胞系的缺失¨⋯。Seratlmidis等Ⅲ1发现NtW3的过度表达可以加速大鼠ESCs向胰岛内分泌前体细胞的分化。如果ESCs不表达Ngn3，这些细胞将不能使成熟内分泌细胞达到终末分化。用PDX．1启动子促进转基因小鼠中早期胰腺前体细胞中Nsn3表达，会导致内分泌细胞数增加，外分泌细胞数减少。Lee等¨驯认为NS,3基因与胰岛分化

8、有密切关系，因为Ngn3基因缺陷小鼠不能表达胰岛其他特异性转录因子。NS．m3控制了一系列基因的表达，这些基因对内分泌分化很重要¨⋯。最近的研究表明NS,3和其他两种基因转录的间充质干细胞都可被诱导分化为胰岛素阳性细胞ⅢJ。1．4Oct4Oct4是一种能保持十细胞多能性的蕈要转录因子B¨，Wang等Ⅲ1报道Oct4与胰腺干细胞的表面标志NS,3和Nestin协同表达。Zhao等B副发现大多数的Oct4阳性细胞位于胰腺导管内及其附近，并且还发现用表达Oct4和NS．3的骨髓间充质细胞能改善链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型啪J。Oct4在大鼠生殖细胞、ESC和胚

9、胎发育的全部阶段高度表达。最近的研究发现Oct4与源于成人不同组织未分化的可塑性