熊脱氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展

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1、万方数据生竺塑芒整盘圭垫!垒生!旦筮笪鲞筮!翅￡堑翌』殳曼鲢堕地盟：!!坦呈!!里：坠!箜：壁垒!熊脱氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展曾丽邵勇妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)是主要发生在妊娠晚期的一种妊娠并发症，其发病与雌激素有密切关系。主要特点为全身皮肤瘙痒，可伴有黄疸、肝功能异常、血清总胆汁酸水平升高。所以，ICP发生后对母体危害虽然较小，但可使早产率及围产儿死亡率升高。目前，临床上常用熊脱氧胆酸治疗ICP，疗效明确。其他药物有s．腺苷蛋氨酸、地塞米松、苯巴比妥、消胆

2、胺等，但效果不肯定。现将近年来熊脱氧胆酸治疗ICP的研究进展综述如下。一、熊脱氧胆酸治疗ICP的作用机制熊脱氧胆酸是黑熊胆汁酸的主要成分，属亲水性胆汁酸，在人体胆汁中仅占总胆汁酸的3％，其肝毒性较内源性胆汁酸低。在传统中医中已用于治疗各种肝病，近年来，熊脱氧胆酸越来越多地应用于治疗ICP。熊脱氧胆酸进人人体内后，30％～60％在小肠和结肠部分区域被动吸收，然后被肝细胞的肝窦侧膜的特异性胆酸转运蛋白Na+依赖性牛磺酸共转运蛋白(NTCP)和有机阴离子转运蛋白(OATP)摄取而进入肝细胞，进行有效的肝摄取后，在肝脏中与甘氨酸结合。甘氨酸结合型熊脱氧胆

3、酸通过胆小管膜的胆盐输出泵即胆盐输出蛋白(BSEP)转运至胆道系统，继而进行肠肝循环。熊脱氧胆酸通过与内源性胆汁酸竞争，最终成为体内主要的胆汁酸，占胆汁酸池总量的40％～85％。熊脱氧胆酸对ICP的作用机制是多方面的，主要有以下几个方面。(一)细胞保护作用1．抗细胞凋亡：熊脱氧胆酸吸收入人体后，成为目县汁酸池的主要成分，减少疏水性胆汁酸的细胞毒性作用。内源性疏水性胆汁酸包括甘氨鹅脱氧胆酸和甘氨脱氧胆酸，可通过激活Fas受体活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)8、bid、bax等凋亡因子，诱导线粒体内膜对铁离子的通透性增加，使线粒体肿胀，细

4、胞色素C释放至细胞质，在细胞质内的细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子(APAF)1相互作用，导致caspase-9活化而引发细胞凋亡。熊脱氧鹏酸能降低线粒体膜通透性，减少细胞色素c释放，从而阻止细胞凋亡。熊脱氧胆酸还能活化表皮生长因子受体及丝裂原活化蛋白激酶，通过丝裂原激活增殖激酶途径激活肝细胞内的存活信号DOI：10．3760／cma．j．issn．0529-567x．2010．07．018作者单位：400016重庆医科大学附属第一医院妇产科通信作者：邵勇，Email：cqshaoyong@yahoo．com．clI·547·．综述．而发挥抗凋亡作

5、用⋯。Sola等旧3发现，熊脱氧胆酸不仅能通过稳定线粒体膜及调节特定上游靶点抑制经典的线粒体凋亡途径，还能通过核甾体激素受体(NSR)依赖机制调节凋亡相关基因——转化生长因子Bl(TGF—B1)诱导的肝细胞凋亡。熊脱氧胆酸通过糖皮质激素受体(GR)依赖作用能显著降低TGF·B1诱导的小鼠肝细胞凋亡，提高游离GR水平及GR细胞核转运能力，而GR去掉末位羟基后，熊脱氧胆酸就失去这一作用。可见GR在熊脱氧胆酸抗凋亡机制中有重要作用。Amaral等po发现，pS3在调节细胞凋亡相关基围表达中有重要作用，p．S3可能是熊脱氧胆酸抗凋亡作用的重要靶点，熊脱氧

6、胆酸可降低p53转录水平，从而阻止bax表达、线粒体易位、细胞色素C释放，阻止细胞凋亡。2．抗氧化应激：ICP患者谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，氧化系统和抗氧化系统失衡，氧化自由基增加，导致氧化应激反应，从而导致组织细胞损伤。熊脱氧胆酸叮通过诱导还原性谷胱甘肽水平的升高，保护肝细胞免于氧化损伤。谷胱甘肽经谷胱甘肽．S．转移酶参与的酶促结合反应，起到细胞解毒作用；同时，谷胱甘肽对脂质过氧化具有抑制作用，对自由基有清除作用。因此，谷胱甘肽是细胞内重要的分子水平的抗氧化屏障。熊脱氧胆酸还能提高1谷氨酰水解酶mRNA水平。Arisawa等H。发现，熊脱氧胆

7、酸通过阻止磷脂酰肌醇3激酶(PDK)抑制因子LY294002，从而作用于P13K／蛋白激酶B(Akt)信号传导通路，增加磷酸化Akt水平，促进转录因子红系衍生的核冈子相关因子2(Nrf2)向细胞核易位，增加谷胱甘肽合成。熊脱氧胆酸还能增加谷胱甘肽合成的限速酶一谷氨酰胺．半胱氨酸连接酶中催化及修饰单元基因的表达，提高谷胱甘肽水平，达到抗氧化目的。Okada等p1研究发现，使用熊脱氧胆酸治疗的小鼠，通过Nrf2转录途径，能提高解毒酶，如Nqol和Gsta2在肝脏中的表达，以及提高抗氧化基因Gcs的表达，从而增加谷胱甘肽的合成。胆汁淤积小鼠模型中谷氨酰

8、胺．半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽合成酶水平下降，从而导致谷胱甘肽合成鼍的减少，熊脱氧胆酸联合腺苷蛋氨酸能诱导谷氨酰胺．半胱氨酸连接酶亚单位的