关于长效干扰素治疗丙型病毒性肝炎

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1、关于长效干扰素治疗丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎或丙肝(HC)，是由丙型肝炎病毒(HCV)主要通过血液传播途径，少数通过密切接触传播途径所引起的急性肝脏炎症，临床表现与乙型肝炎相似。目前在世界上已经确定的有甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎，通过实验诊断排除上述类型肝炎统称为非甲—戊型肝炎。其中庚型肝炎病毒和输血传播病毒是否引起肝炎却没有得到认证，我们目前发现的甲型和戊型肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。甲型和戊型多表现为急性感染；乙型、丙型、丁型大多呈

2、慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌。目前对病毒的治疗缺乏特效治疗方法。甲型和乙型可通过疫苗预防，丙型、丁型尚无疫苗。在治疗丙型肝炎的时候我们发现采用传统的抗病毒药物停药后多有反弹的弊病。目前针对丙型病毒性肝炎多采用干扰素抑制法，丙型病毒性肝炎呈全球性分布，流行性很强，国外人群HCV感染率高达3%，我国健康人群HCV抗体阳性率为0.7%～3.1%。丙型病毒性肝炎传染性很强，一旦感染很难治愈，并极易转为慢性肝炎和发生肝硬化，甚至诱发肝癌。干扰素(interferon，IFN)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种具有较强生物学活性的微量蛋白，可分为

3、I型、Ⅱ型和Ⅲ型。IFN-d属l型干扰素，是由单核细胞产生的相对分子量为18000个单位的多肽，通过在细胞内诱发抗病毒状态和调节免疫系统，达到清除病毒和受病毒感染细胞的目的。广泛用于临床，如抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等。丙型肝炎病毒(HCV)所导致的病毒性肝炎发病率高，并且容易发展为慢性肝炎，甚至肝硬化和肝癌，严重威胁着人类健康和生命。目前仅IFN是用于病毒性肝炎治疗的主要药物之一，其研究发展迅速，而且已开发出了多种类型的长效IFN。慢性丙型肝炎(CHC)的治疗是当今病毒性肝炎治疗中的一个难点。由于a一干扰素(IFN～a)在体内半衰期太短，而且不能集中分布

4、在肝脏，因此其疗效不很满意。以聚乙二醇包裹的长效IFN，可明显提高IFN—a在CHC治疗中的效果，尤其是与利巴韦林联合应用时具有十分重要的地位。不仅如此，长效IFN对难治性CHC也能显著提高持续应答率，且不增加副反应。1．聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)为了增加IFN在体内的半衰期，现在广泛采用聚乙二醇(PEG)修饰法将无生物活性的PEG与干扰素连接，改变药物代谢动力学特性，减缓排泄速度，延长半衰期，同时还缩小了体内血药峰谷浓度差。目前已上市的有PEG-IFNa-2a和PEG-IFNα-2b多项临床研究表明PEG-IFN治疗乙型肝炎患者效果要优于拉米夫

5、定，并且对拉米夫定耐受的患者仍然有效。PEG-IFNα-2b治疗丙型肝炎也获得满意效果，在治疗4周转阴的患者92%可获得SVR，治疗12周转阴的患者87%可获得SVR.1．2人血清白蛋白融合干扰素(HSA-IFN)人血清白蛋白(HSA)是非糖基化蛋白，肾清除率非常低，体内半衰期为14-20天。HSA—IFN就是运用生物工程技术，通过构建编码HSA和IFN的融合基因并在载体中获得高效表达而成，是长效干扰素的另一个发展方向。药动学实验发现HSA-IFN在猕猴体内的半衰期达40-70小时，约为普通的IFN的10-15倍，是PEG—IFN的2倍，一次给药后14天

6、血液中仍然能检测到药物；在人体内的半衰期可达140小时以上。给药间隔时间为2-4周。HSA-IFN的抗丙肝治疗已进入临床实验，Bain等每2周给药一次，其抗HCV作用最好，给药4wk后HCVRNA明显降低。有望替代普通干扰索用于乙型、丙型肝炎等的治疗。其注射频率可以从普通干扰素的每天1次或每周3次减少到每两周1次。对于疗程长达6-12周的病毒性肝炎等的治疗。注射频率大幅度减少将极大地方便患者；同时长效干扰素所提供的较为稳定的血药浓度也将提高疗效，减少不良反应。药效学实验表明[PEG-IFNα-2b]可明显抑制HCV的复制，其抗病毒作用甚至比PEG-IFN

7、α-2a更强。1．3干扰素脂质体脂质体是天然磷脂分子层膜结构微球体，通过相应的化学工艺用脂质体包封药物后，能增加其稳定性，延缓代谢，延长半衰期(为普通干扰素的2—4倍)，提高血药浓度，并且还具有一定的靶向功能，减少不良反应。近年发展起来的受体介导的脂质体技术能明显增加其特异性及靶向性，如杜施霖等通过构建针对大鼠肝星状细胞受体介导的靶向脂质体，观察发现包裹IFN—d的长循环脂质体可保护其不被血清酶降解，能有效地延长给药时间(1wk)。后来我们在对治疗CHC的抗病毒治疗中发现，由于患者的体内对干扰素的应答率有显著差别，其中基因型为HCV一1型、初次治疗后无应

8、答或复发、病毒负荷高及合并肝硬化的患者，疗效明显较低，因此将这部分患者判断为难治