非小细胞肺癌患者MAGE-A3基因多态性_突变及其mRNA表达水平的研究

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1、南方医科大学2008级博士学位论文非小细胞肺癌患者MAGE．A3基因多态性／突变及其mRNA表达水平的研究StudyontheMAGE—A3polymorphism／mutationandmRNApressiclevelsinNSCLCpatient,exresslonleelsinSt；Ltjpatients课题来源：与GSK合作项目专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员肿瘤学黄凌吴一龙教授符立梧教授李扬秋教授王声沔教授罗红鹤教授谷力加教授余细勇教授赵健教授论文评阅人黎明涛教授林桐榆教授陈刚教授2011年5月30日k奄萝，歹”穸f‘I46》。r一博士学位论文非小

2、细胞肺癌患者MAGE．A3基因多态性／突变及其mRNA表达水平的研究摘要肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来肺癌的发病率与死亡率已经位居恶性肿瘤之首。随着分子生物学研究的深入，肺癌的治疗模式正在发生转变，分子靶向治疗已经成为除手术、化疗、放疗等传统手段以外的重要治疗方法。靶向治疗的优势是特异性杀伤肿瘤细胞而相对少地损伤正常组织。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TⅪs)，包括吉非替尼和厄洛替尼，和EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗等在肺癌治疗上获得的显著疗效是转化医

3、学的成功范例。如何更加有效和更加完全地抑制这些通道以进一步改善患者生存，另外一些作用机制完全不同的靶向治疗的研究正在进行中。肺癌的主动免疫治疗方法将会延长患者寿命并提高其生命质量，但是合适的靶位点的选择仍是一个难题。MAGE．A3是CT(cancer／testis)基因家族中的一员，在除外睾丸组织的人类正常组织中该基因沉默，虽然睾丸细胞表达MAGE—A3基因，却由于缺乏I类递呈分子使得睾丸细胞无MAGE．A3抗原表达。目前的研究表明肿瘤细胞表达的MAGE抗原肽与特定的HLA-I类分子结合形成复合体能被机体特异性CTL细胞识别和杀伤，所以MAGE．A3蛋白被认为是真正的肿瘤特异性抗

4、原，已经发现它在许多恶性肿瘤上表达，例如恶性黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌、头颈部肿瘤、食道鳞状细胞癌和肝细胞癌等。治疗NSCLC的MAGE．A3蛋白质疫苗在早期的临床研究中显示出较好的疗效，2002年GSK生物制药公司启动的MAGE．A3重组蛋白联合AS02B免疫佐剂系统治疗完全切除后的IB期或者II期NSCLC的双盲、随机、安慰剂对照II期临床研究发现，MAGE．A3ASCI治疗组比安慰剂对照组的无疾病生存时间延长33％。据此，MAGE．A3ASCI国际多中文摘要中心双盲、随机、安慰剂对照III期临床研究入组病灶完全手术切除后，无论是否接受辅助化疗的IB、II期或者ⅢA期NSC

5、LC患者，其主要终点是无疾病生存时间，预计入组2270例患者，是目前评估NSCLC的候选治疗方法的最大规模的临床研究。该研究正在进行中，有望证实MAGE．A3ASCI能够带给患者临床获益。目前发现，MAGE-A3在NSCLC患者的阳性表达率随人种的不同而有差异，已有报道全球总的阳性率26％，欧洲35．7％，台湾13％，新加坡11％，香港20％，韩国和日本均约30％。造成阳性率差异的原因很多，其一是研究方法的不同，不同的方法敏感度不同，目前采用的检测方法主要为免疫组化方法和RT—PCR方法，是造成MAGE-A3表达率不同的原因之一。另一方面，目前的研究结果认为，MAGE-A3的表达

6、与各项临床因素相关。JosipGrah等人发现NSCLC患者中鳞状细胞癌(65．1％)MAGE-A3／4的阳性表达率明显高于腺癌(18．9％)。SangHyunKim等学者发现韩国NSCLC的MAGE—A3／6的阳性表达率为50％，其中鳞癌64％高于腺癌的31．6％，男性56．0％高于女性的21．7％，与年龄、TNM分期和淋巴结转移情况无关。也有研究认为MAGE-A3的表达与临床分期相关，II期(49．5％)NSCLC患者明显高于I期(29．5％)。在GSK的II期临床研究人群中发现各临床分期的MAGE-A3阳性表达率，IA期16％，IB期34％，II期36％，Ⅲ期48％。据此，

7、目前报道的MAGE-A3在肺癌的表达率不一的原因可为检测方法、人群种族、疾病分期等临床因素不同所致。MAGE-A3的表达与肿瘤患者生存的关系也有不同的观点。SangHyunKim等认为MAGE—A3／6表达与NSCLC患者的生存无关。GureAO等则发现NSCLC患者MAGE-A3的表达是疾病预后的独立相关因素。PerezD等学者发现MAGE—A3等CT抗原阳性表达的GIST患者的DFS明显比表达阴性患者短。巴西一项对喉癌的研究发现MAGE抗原的表达与总生存时间无关，而另一项关于