EGFR突变的非小细胞肺癌耐药机制及其克服新策略

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1、·96·国际药学研究杂志2011年4月第38卷第2期JIntPharmRes，Vol.38，No.2，April，2011EGFR突变的非小细胞肺癌耐药机制及其克服新策略彭晖［摘要］表皮生长因子受体（EGFR)突变的非小细胞肺癌（NSCLC)已"!!!!!!!!!!!!!!!"!彭晖，博士，军事医学科被列为一个与临床相关的、独特的肺癌亚群。虽然EGFR突变的肿瘤患者!!!学院基础医学研究所副!增加了对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性，但其耐药仍然是一个主要的!研究员。长期从事计算机!临床问题。针对原发和获得性耐药不同的

2、分子机制，包括应用第2代或第!辅助药物设计、肿瘤耐药!3代TKI，以及与EGFR下游信号通路抑制剂的组合用药等多项临床试验!分子机制以及逆转研究。!!主持国家自然科学基金、!已经在启动和计划中。本文综述了近年来EGFR突变的NSCLC耐药机制!863子课题和天津市应用!的新进展和克服耐药的新策略。!!基础研究重点项目以及“十一五”军队新药［关键词］表皮生长因子受体；突变；非小细胞肺癌；酪氨酸激酶抑创制科技重大保密专项等多项课题!。获得8!!!制剂；耐药项中国专利，申请4项中国和2项美国专!!［中图分类号］R730.2利!

3、，发表75篇署名学术论文，其中SCI文章!［文献标识码］A20!篇。曾获得天津市科技进步一、二、三等!奖各!"1项。!!!!!!!!!!!!!"［文章编号］1674-0440（2011）02-0096-09MechanismsandnewstrategiesondrugresistanceofEGFR-mutantnon-smallcelllungcancerPENGHui（InstituteofBasicMedicalScience，AcademyofMilitaryMedicalSciences，Beijing100

4、850，China）［Abstract］Epidermalgrowthfactorreceptor（EGFR)-mutantnon-smallcelllungcancer（NSCLC)hasbeendefinedasadistinctsubsetoflungcancerintheclinic.AlthoughEGFR-mutanttumoursmostoftendisplaymoresensitivitytotyrosinekinaseinhibitor（TKI)，clinicalresistancetothemrema

5、insamajorproblem.Basedonthedifferentmolecularmechanismsofprimaryandacquiredresistance，mul-tipleclinicaltrialsofthesecondorthird-generationEGFRTKIanddrugcombinationswithinhibitorstargetingtoEGFRdownstreampro-teinhavebeeninitiatedandarebeingplanned.Thisreviewsummar

6、izesrecentprogressinmechanismsandnewovercomingstrategiesonbettertreatmentofdrugresistantcancercellsinEGFR-mutantNSCLC.［Keywords］epidermalgrowthfactorreceptor；mutant;non-smallcelllungcancer；tyrosinekinaseinhibitor；drugresistance肺癌是美国肿瘤死亡的头号杀手，据估计在个逐步发展的模式。目前用于治疗NS

7、CLC的2010年占所有男性肿瘤死亡患者的29％和女性EGFR靶向药物有西妥昔单抗（cetuximab)、吉非患者的26％，发生转移患者的5年总生存率不足替尼（gefitinib)和厄洛替尼（erlotinib)。靶向药物的［1］应用已经证实，特定的NSCLC临床和分子学特15％。肺癌也是我国位居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC)征与EGFR抑制作用的应答相关，尤其是体细胞占肺癌患者的80%以上，提高此类疾病的治疗反获得性功能突变的患者。酪氨酸激酶抑制剂（ty-

8、应率、延长患者的生存时间和建立新的治疗方式rosinekinaseinhibitor，TKI）应当有选择地用于具就显得十分重要。有某些生物学特征的患者。2004年首次报道据报道，40％~80％的NSCLC患者过度表达EGFR激酶域突变的肿瘤显现出腺癌的组织学特表皮生长因子受体（epidermalgrowthfacto