级肿瘤学-临床医学-医药卫生-专业资料

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1、第七章　细胞周期与肿瘤肿瘤共同特征:细胞周期调控机制的破坏,细胞失控性生长。第一节历史回顾一、生命复制之迷被一层层揭开第一次看见细胞；细胞理论;细胞生长过程:有丝分裂期、细胞间期；1951年，细胞周期G1期、S期、G2期、M期。传统细胞周期分析：细胞的同步化；S期或M期始末时间的观察。流式细胞术多参数流式细胞术DNA/RNA同步分析法成熟促进因子MPF:正常有丝分裂的启动因子细胞分裂周期基因cdcMPF:p34cdc2/28，CDKs(细胞周期素依赖性蛋白激酶)细胞周期素Cyclins二.肿瘤发生、发展研究与生命复制研究的会合癌基因时代抑癌基因时代多基因时代、

2、癌基因蛋白网络时代肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论细胞周期核心理论三、肿瘤与细胞周期研究的重大突破肿瘤是多基因变化导致细胞周期紊乱，细胞失控性生长所致的一类疾病。肿瘤是多步骤发生、多基因突变的进化性疾病。1.“二次打击学说”：视网膜母细胞瘤具有一种遗传缺陷的子代只是易患肿瘤，还需要另外的基因缺陷，才发生肿瘤。肿瘤抑制基因从结构破坏到功能丧失。2.肿瘤发生发展是一个细胞克隆进化的过程结肠癌：APC(肿瘤抑制基因),ras（信号转导途径),p53（肿瘤抑制基因)，DCC（粘附因子)基因阶段性突变癌基因、抑癌基因的功能效应，都从不同的途径最终会聚到细胞周

3、期机制上来，直接参与调控或作为细胞周期调控机制的主要成分。肿瘤是一类多步骤、多基因突变所致的细胞周期调控机制破坏、细胞克隆性、进化性疾病。第二节细胞周期机制的核心—CDKs调控机制间期：G1、S、G2期有丝分裂期：M期细胞周期调控核心机制：依赖于细胞周期素特异性、时相性表达、累积与分解的CDKs的时相激活。CDK催化亚单位：底物结合部位含ATP结合位点侧链细胞周期调控核心：蛋白激酶M期：CDC2–cyclinB1；G2期：CDK2–cyclinA；S期：CDK2–cyclinE;G1期:CDK4,6-cyclinD1,D2,D3细胞周期过程中，某一CDK含量恒

4、定，活化与非活化CDK的总量不变。一、Cyclins是调控CDKs活性的最基本成分特异性区域：细胞周期素盒cyclinbox：结合并激活CDK；特别区间：引导CDKs到特定底物／亚细胞部位。Cyclin蛋白功能：激活CDKs并加强CDKs对底物的作用。Cyclin功能的调控：依赖其蛋白质水平的细胞周期特异性起伏。细胞周期调控蛋白的降解，控制着细胞周期内一系列事件的运行顺序、方向和协调。1.蛋白质降解：1983年首次提出；1989年进一步实验证实；1991年实验确认。2.泛肽化介导的蛋白质水解：多个泛肽链接在底物上，被蛋白酶体识别、降解E1激活酶：E1－泛肽羟基

5、硫酯结合；E2结合酶：E3连接酶：靶蛋白的赖氨酸残基SCF：G1/S期APC(anaphasepromotingcomplex)：M期3.G1-S转换中的蛋白质水解SCF复合物：Skp1、Cdc53/cullin、F-box(Protain)有丝分裂的关键调控蛋白Weel也同样受到SCF系统的调控：当Weel降解后，伴随着DNA复制的完成，细胞进入有丝分裂期。SCF系统的两类底物：cdc4Sicl4.有丝分裂中蛋白质水解APC：有丝分裂后期促动因子复合物Cdc16,Cdc23,Cdc27CyclinB/Cdk1：1）驱动着细胞进入有丝分裂期，阻滞细胞完成有丝分

6、裂；2）灭活机制：APC催化CyclinB降解;CDK抑制物Sic1与CyclinB／Cdk1复合物结合;CyclinB降解Cfi1：细胞间期，核仁，直接与Cdc14结合；使Cdc14磷酸化失活；Cdc14：1）磷酸酶，使转录因子Swi5去磷酸化，产生新的Sci1，后者被CyclinB/Cdk1磷酸化而降解；2)使Sci1去磷酸化，降低CyclinB/Cdk1活性，通过Cdh1去磷酸化，能与APC结合，使CyclinB降解，CyclinB/Cdk1复合物彻底失活。APC激活，使CyclinB降解，CyclinB/Cdk1复合物灭活和Sci1累积，使细胞出有丝分

7、裂后期，完成有丝分裂，进入早G1期。二、Thr160/161磷酸化Thr160/161磷酸化是CDK激活的重要条件。CAK(CDK-activatingkinase)：CDK激活性蛋白激酶1)催化亚单位蛋白激酶MO1(CDK7);CyclinH；2)一种CAK能使所有主要的CDK-Cyclin底物磷酸化而激活；3)活性在细胞周期中无起伏状态；4)不是限速步骤。灭活CDK-Cyclin复合物重要机制：1）Cyclin的去除；2）Thr160/161去磷酸化.三、Thr14/Tyr15磷酸化和去磷酸化是CDK激活及失活的重要环节。磷酸化蛋白激酶Weel,使CDC2

8、上的Thr14/Tyr15磷酸化；磷酸