药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题

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1、复旦大学附属华山医院　王大猷药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题提纲一、药品不良事件报告归因判断（一）因果性质的标准——ADR判断时的考虑因素（二）ADR判断中应注意的一些问题（三）因果评价的用途与局限性二、药品不良事件报告的评价（一）ADE报告评价的难点（二）ADE报告的评价（三）ADR监测中心处理信号的程序提纲三、药物警戒中的信号问题（一）信号的定义（二）信号的三个时相（三）信号产生的因素（四）不良反应的类型与信号发现的方法（五）信号产生速度的三要素四、小结引言药物警戒（pharmacovigila

2、nce）,是药品监督管理的重要内容。新药临床试验在获取药物安全性信息方面有局限性，那么从哪里获取新药临床试验时未能发现的药物安全性问题的信息（不良反应的信号）？药物不良反应监测报告制度应运而生，志愿报告体系（spontaneousreportingsystem），又是监测的基本方式，其主要的目的是尽早获取信号，为药政管理提供依据以及向卫生专业人员传递信息。引言ADR报告的获得过程：发生不良事件；把事件的发生归咎于药物；向药品监督部门报告。引言为了提高报告体系的灵敏度，降低假阴性，减少漏报，提倡“有疑即报”，即不

3、必在确定了药物与不良反应有因果关系后再报告。引言为了提高监测方法的特异度，降低假阳性，减少不真实的报告，70年代后期有许多判断药品不良反应报告中因果关系的方法问世。引言为了更准确、更有质量地报告ADR，系统地了解药物不良反应因果判断的思路十分必要。为了高屋建瓴，从战略角度全面了解药品不良反应监测的作用与地位，解决安全用药的问题，探讨药物警戒中的信号问题十分必需。引言对ADR判断、ADR报告的评价与信号的深入了解，将有利于药物警戒与药政管理的推动与发展。一、药品不良事件的归因判断ADR报告归因判断包含二个层次1.

4、该药是否会引起该种不良反应？需要先把各方面的数据作综合评价，再在其他研究中作论证，然后才能作解答。2.在具体病人身上，该药是否确实引起了该不良反应？即具体病例的因果评价（或更确切地说是关联评价或归因），涉及到具体病人或病例报告中可疑药物与不良事件间关联可能性程度的评价。这一判断主要基于知识与经验，即使在专家之间也常有分歧。（一）因果性质标准——ADR判断时的考虑因素自然界不存在：无结果的原因无原因的结果但是，揭示每一种因果联系，决不是一蹴而就的。流行病学因果判断的标准1.与现有资料要有一致性(或生物学合理性）即

5、从已有的文献资料中其他类型信息的观点来看因果联系的合理性――与现有的生物学基础理论是否一致。其他类型信息是指其他人体研究的数据，其他有关问题研究的数据，如动物实验的数据以及科学的病理生理学理论。如果某项发现能为已有的资料和理论所解释，一般更令人信服。如苯丙醇胺是一种合成的拟交感神经药，化学结构与收缩血管的胺（如肾上腺素、去氧肾上腺素、麻黄碱等）和兴奋中枢神经的药物（如安非他明）相似。其药理实验也已证明该药可收缩血管、升高血压。－－这些资料都明确苯丙醇胺引起出血性中风有生物学合理性2．联系的一贯性科学的标志之一是

6、可以重现。如果1项发现是真的，就应该可以以不同的研究方式，在不同的时间地点，不同的人群中得到重现。如消化性溃疡和阿司匹林、吲哚美辛等非甾体抗炎药的联系已在多种地点、多种的研究方式中得到证实。不能相信1项发现仅会出现1次。流行病学因果判断的标准3.联系的时间程序先因后果，原因在时间程序上必须是在结果之前--先后关系原因与结果的间隔时间往往有其特征使用氰化物与死亡仅间隔几秒；青霉素引起的过敏性休克及死亡发生在几分钟至几小时里；吩噻嗪类引起的肝炎发生在几天至几个星期里；氯霉素引起的再生障碍性贫血发生在用药后的1至4个

7、月。流行病学因果判断的标准4．联系的特异性有因必有果，有果必有因此条在生物学上除了某些感染性疾病外，较难适用。吸烟的人并非都会得肺癌，得肺癌的也并非都吸烟；用过西立伐他汀的并非都得横纹肌溶解症，得横纹肌溶解症的也并非都用过西立伐他汀。即使是感染性疾病也并非完全符合这一条：麻疹不可能在没有麻疹病毒感染的情况下出现，但并非感染了麻疹病毒都会出现麻疹的临床症状。流行病学因果判断的标准对发生率低的反应更难适用虽然已证明苯丙醇胺与出血性中风有关联，但在日常生活中很少见到使用含苯丙醇胺的制剂导致出血性中风。－－然而当有病例

8、符合时，则说明联系有极强的因果性质。5．联系的强度(1)量的强度即联系的强度可以量化。相互联系量大，往往说明其间有因果性。量小的联系仍可能具因果性，量小有可能因研究设计方面的问题所致。一般认为相对危险度在2以下的为弱联系。吸烟与肺癌的相对危险度，多方面研究的结果是10.0至30.0，是强联系。流行病学因果判断的标准耶鲁大学对苯丙醇胺的研究(比值比)：女性出血性中风患者中用过作为食欲抑制