非甾体抗炎药与胃肠道损伤

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1、非甾体抗炎药与胃肠道损伤非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类具有抗炎与镇痛作用的药物,可改善由风湿性疾病引起的炎性症状,并可缓解疼痛,是全世界范围内使用最为广泛的一类处方药。但是在使用过程中,特别是长期、大量服用时可出现副作用,其中最常见的是其对胃肠道的损害。NSAIDs可引起消化不良、胃肠道黏膜糜烂、消化性溃疡和出血,甚至因此而危及生命。因此,合理、正确使用NSAIDs是每位临床医生所面临的实际问题。一、NSAIDs在全球的使用及对胃肠道损害的发生率NSAIDs是治疗类风湿关节炎、骨性关节炎的一线

2、药物,广泛用于疼痛及发热的治疗。在美国,估计有1700万人将NSAIDs作为日常用药,每年约有7300万张NSAIDs处方。在英国,估计每年约有2300万张这类药物的处方,其中有1200万张是给60岁以上的老年患者开的。在英国和澳大利亚的住院患者中,20%以上的患者接受NSAIDs的治疗。由此估计全世界每天有超过3000万人服用NSAIDs,其中60岁以上的患者约占40%[1]。我国目前尚无服用NSAIDs的具体统计资料,但由于人口众多,药物管理不严,推测可能是世界上使用NSAIDs最多的国家之一

3、。NSAIDs虽然有显著的消炎、止痛的药理作用,但它的副作用也较多,其中以对胃肠道的损害最为常见。在美国,估计规律使用NSAIDs的人至少有13000万,其中每年发生胃肠道合并症的估计有103000人。Zeiden对NSAIDs所致的各种胃部病症的相对比率进行了统计,发现胃黏膜炎症或糜烂的相对比率为70%,消化性溃疡的相对比率为20%～25%,溃疡病并发症的相对比率为0.02%～0.05%。研究表明,短期口服NSAIDs即可导致对胃黏膜的损害,但患者不一定均有症状。单凭临床症状不能判断NSAIDs

4、对胃肠道黏膜有无损害及损伤程度。长期服用NSAIDs的患者发生消化性溃疡的危险性较大,可高于一般人群的10倍,且容易并发出血或穿孔,病死率也较常人高。据美国食品药物管理局(FDA)估计,全美使用NSAIDs达3个月或3个月以上者,上消化道溃疡、出血及穿孔的发生率为1%～2%,如使用时间达1年发生率为2%～5%。据ARAMIS统计,全美每年因使用NSAIDs诱发上消化道并发症而住院就有10.7万人,16500人死亡[2],同艾滋病导致的死亡人数(16685人)几乎相同,占全美死亡原因的第15位[3]

5、。2000年3月,英国发表的一项研究表明,平均1200位服用NSAIDs超过2个月者就有1人死于该药引起的胃肠道合并症,据此估计每年全英有2000人因此而死亡[4]。二、NSAIDs损伤胃肠道黏膜的机制1.抑制环氧合酶(COX)的活性,减少内源性前列腺素(PG)的合成:NSAIDs对内源性PG合成代谢中所必需的COX活性有明显的抑制作用,因此NSAIDs进入体内后,引起PG的含量减少,削弱了PG参与炎症反应的作用,使组织的炎症及疼痛症状减轻。胃及十二指肠黏膜也含有COX和丰富的PG。PG可以使胃肠

6、道黏膜上皮细胞分泌碳酸氢根离子以中和氢离子增多,还可以使上皮细胞表面斥水性的磷脂颗粒的含量增加,后者对黏膜也起一定的保护作用。另外PG还可使黏膜的血流增加,后者对于提供基本的养分和清除漏过黏膜屏障的氢离子非常重要。服用NSAIDs后可使内源性PG合成减少,削弱了PG对胃肠黏膜的保护作用及对胃酸的抑制作用,降低了黏膜对外来侵袭因素的防御能力,使黏膜在一些损伤因素的作用下,发生糜烂、溃疡和出血等。2.对胃肠道黏膜表面的直接损害:以阿司匹林最为突出。阿司匹林是相对可溶性的弱酸,在pH<3.5时去离子化成

7、为脂溶性,扩散入黏膜细胞转变成离子形式,造成黏膜损伤。3.抗血小板凝集效应:主要是抑制了血栓素A2(TXA2)的合成,可使原有的溃疡出血或造成憩室和血管畸形出血。4.其他机制:研究表明,NSAIDs可促使嗜中性粒细胞附着于血管壁,从而减少黏膜血流量;还可使黏膜局部产生氧自由基,后者可引起血管内皮细胞的损伤,进而发生黏膜糜烂;另外还可能与免疫调节有关。三、NSAIDs对胃肠道损伤的临床表现1.消化不良症状:这是NSAIDs所致的最常见的消化道不良反应,约10%～12%服用NSAIDs的患者会出现,表

8、现为上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等。这些症状与胃镜下所见无一致关系,因而单凭临床症状不能预测NSAIDs对胃肠黏膜损伤的轻重程度。2.消化性溃疡:在长期口服NSAIDs的患者中,约10%～25%的病人发生消化性溃疡,主要临床症状是上腹部疼痛。但是有不少服NSAIDs而发生溃疡病的患者常无明显症状,即使有上腹部疼痛,往往也不典型,无节律性特点。与一般溃疡病相比,由NSAIDs所致的溃疡病的临床表现还有以下特点:(1)NSAIDs诱发的溃疡病中,胃溃疡多于十二