非甾体类抗炎药

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1、非甾体类抗炎药NSAIDs2021/7/111提纲概述分类作用机制临床药理作用不良反应NSAIDs的优劣NSAIDs的使用原则2021/7/112概述NSAIDs:Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs非甾体类抗炎药：基于抗炎作用，区别于糖皮质激素及其衍生物具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用2021/7/113NSAIDs的历史回顾古希腊/罗马：用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症1763年：EdwardStone向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧1838年：从柳树皮种提取到水杨酸，1860年：德国拜耳公司化学合成了水杨酸187

2、5年：首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs1899年：德国拜耳公司FelixHoffman合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）1949年：FDA批准了第一个开始使用NSAIDs名称的保泰松1960年：NSAIDs纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。丙酸类、苯乙酸类、昔康类NSAIDs相继推出。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的首个昔布类特异性COX-2抑制剂诞生2021/7/114按结构分类水杨酸类阿司匹林苯胺类对

3、乙酰氨基酚非那西丁有机酸类吡唑酮类保泰松吲哚乙酸类吲哚美辛舒林酸昔康类美洛昔康吡罗昔康芳基烷酸类奈普生布洛芬双氯芬酸昔布类罗非昔布塞来昔布NSAIDs2021/7/115FDA分类阿司匹林奈普生布洛芬双氯芬酸吲哚美辛……尼美舒利美洛昔康罗非昔布塞来昔布依托考昔帕瑞昔布……NSAIDs的分类选择性COX-2抑制剂药物非选择性COX-2抑制剂药物2021/7/116作用机制非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的生成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的效果。2021/7/117白三烯A4孟鲁司特（-）花生四烯酸的代谢途径2021/7/118环氧酶的作用分类环氧酶

4、（COX)COX是一个位于细胞膜上的糖蛋白，是前列腺素合成的重要的限速酶COX由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2COX-2酶晶体结构美丽的蝴蝶型蛋白2021/7/119疏水(通道)在120位置的精氨酸(Arginine)COX-1COX-2腔小腔大523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的(侧链)封闭在120位置的精氨酸(Arginine)N-端疏水(通道)523位有结构较小的缬氨酸(valine)将亲水的(侧链)可以形成N-端C端活性片段亲水的(侧袋)C端活性片段COX-1与COX-2两种环氧化酶的结构特点Kurumbai

5、letal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用2021/7/1110非选择性NSAIDs同时结合COX-1与COX-2COX-1COX-2花生四烯酸以盐桥的形式氟比洛芬的苯基与疏水(通道)结合C端活性片段C端活性片段氟比洛芬的苯基与疏水(通道)结合N-端N-端NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合花生四烯酸Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用2021/7/11112

6、021/7/11122021/7/1113选择性COX-2抑制剂与COX-1结合很弱COX-1化学结构中较大的磺酰侧链阻碍塞来昔布进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基C端活性片段Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用2021/7/1114选择性COX-2抑制剂选择性与COX-2结合COX-2Celecoxib亲水的磺胺基与侧袋内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键Celecoxib结构中的苯基与疏水的(通道)结合Arg120化学结构具有(亲水端)可以和

7、COX-2亲水的(侧袋)结合C端活性片段N-端亲水的(侧袋)花生四烯酸Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用机制进而引发的药理学作用2021/7/11152021/7/1116NSAIDs的临床药理作用---解热作用细菌毒素病毒等粒细胞吞噬、处理产生、释放内热原CNSPG合成与释放体温调定点>37℃发热NSAIDsNSAIDs通过抑制PGE2的合成而减弱发热反应，而促使体温恢复正常。杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.2021