微小RNAs与心脏发育及疾病

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1、微小RNAs与心脏发育及疾病【摘　要】微小rnas(micrornas)是一段内源性长18～25个核苷酸大小的非编码rna分子，在抑制转录后基因表达和促进靶mrna降解的过程中起重要的负性调节作用，具有调控细胞增殖、分化和凋亡等生物学作用。研究表明：micrornas参与了心脏发育，micrornas的水平变化与心律失常、心肌肥大、心肌纤维化和心力梗死等心脏疾病的形成亦密切相关。【关键词】微小rna；心脏发育；心脏疾病micrornas(mirna，mir)是近年发现的小的、内源性的单链的非编码rna，由18～25个核苷酸组成，由一段具有发夹环结构的长度为70～80核苷酸的单链rna前体剪切

2、后生成。它通过与其目标mrna分子的3’端非编码区互补匹配导致该mrna分子的翻译受到抑制，具有调控细胞增殖、分化和凋亡等生物学作用。mirna已成为许多重要生物过程的主要调节因子，在肿瘤和心血管疾病发生发展中发挥了重要作用[1]。近年来关于mirna和心血管疾病关系的研究日渐增多，研究发现mirna参与了心肌梗死、心力衰竭(心衰)、纤维化和心肌重塑、梗死后新生血管形成等心血管病理生理过程，现就mirna与心脏发育及疾病进行综述。1.mirnas与心脏发育最先报道与心脏发育有关的mirnas主要是mirna-1和mirna-133。zhao等[2]在鼠胚胎干细胞中，用同源重组技术定向剔除mi

3、r-1-2导致了50％的纯种小鼠在胚胎发育时期死亡。值得注意的是，mir-1-1不会对mir-1-2的缺失做出补偿，在这种模型中还观察到了室间隔缺损，表明mir-l的量在心脏发育和心脏功能方面是很重要的。mirna-133在心脏的发育中同样起重要作用。chen等[3]利用爪蟾胚胎进行在体实验，发现过量表达mirna-133的胚胎虽然能够形成心肌组织，但由于这种胚胎处于高度的分化状态，导致心脏在发育过程中不能环化形成心腔。这一结果提示minra-133的正常表达对于心脏的发育十分重要。最新的研究表明：mirna-206和mirna-24在心脏的发育中也起一定的作用。mirna-206可调节成肌

4、分化过程，而mirna-24能够促进成肌分化标志基因的表达。由此可见，mirnas在心脏的发育过程发挥着重要的作用，其正常的表达对维持细胞中基因的表达和功能有着重要的作用。在某些病理状态下，如果mirnas基因的表达异常，则可导致心脏疾病的发生。2.mirnas参与心脏疾病的形成2.1mirnas与心率失常新近研究发现mirnas与心律失常机制有关。terentyev等[4]发现大鼠心室肌细胞过表达mir-1可增加内向的钙离子流程度，促进肌浆网钙离子释放，提高胞浆钙火花发生的频率，在异丙肾上腺素诱导下，过表达mir-1可引发心律失常。lu等[5]发现，将mir-1转染到缺血诱导的大鼠心律失常

5、模型，可明显增加心率失常的评分和室性心动过速的发生率。进一步的研究发现mir-1导致心律失常的靶点是离子通道基因gja1和kcnj2。hcn2和hcn4是心脏起搏器通道基因，xiao等[6]发现mir-1和mir-133对hcn2和hcn4都具有转录后调控功能，它们都能抑制hcn2和hcn4的蛋白表达，因此认为心肌肥厚时mir-1和mir-133表达降低可能是hcn2和hcn4表达上调和肥厚性心律失常发生的原因。此外，mir-208a也调节心脏的兴奋传导系统，研究显示，过表达mir-208a的转基因小鼠pr间期延长，而mir-208a-/-小鼠易产生房颤，说明正常的mir-208a对心电生理

6、起重要作用[7]。2.2mirnas与心肌肥大有人发现mir-1和mir-133在人和小鼠肥大的心肌组织中的表达减少。在体外，这两种mirna都可阻断心肌细胞肥大，在体内，使用化学修饰的针对mir-133的反义寡核苷酸抑制mir-133的表达后，小鼠出现显著和持久的心肌肥大，在寻找其分子机制时，人们发现两种小g蛋白rhoa、cdc42的转录子以及whsc2被证明是mir-133的靶点。cheng等[8]体内外研究也表明，用特异的反义核苷酸拮抗mirna-21的表达，发现能明显抑制心肌细胞肥大。除了mir-1、mir-133以及mirna-21以外，mir-208a在心肌肥厚过程中也起重要作用

7、，小鼠心脏中过表达mir-208a可引起心肌肥大。此外，mir-23a也可促心肌肥大，当有肥厚性刺激时，mir-23a表达上调。敲除mir-23a可以减弱肥厚，说明mir-23a可以传递肥厚性信号。2.3mirnas与心肌纤维化纤维化是大多数心脏疾病的共同病理特征，包括心肌梗塞、心肌缺血、扩张性和肥厚性心肌病及心衰。心衰后心肌会发生一系列的结构变化，以心肌细胞肥大和细胞外基质蛋白增加为著。vanrooij等分