脂质体磷酸钙纳米粒在药物传递领域的研究进展

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1、生物物理学报2013年11月第29卷第11期：823．830ACTABIOPHYSICASlNJCAVo1．29No．11Nov．2013：823．830www．cjb．org．cn脂质体磷酸钙纳米粒在药物传递领域的研究进展郭术涛，苗蕾，黄力夫北卡罗来纳大学Eshelman药学院，教堂山，北卡罗来纳州27599，美国收稿日期：2013．10．03；接受日期：2013—10．05基金项目：美国国立卫生院(NIH)项目(CA151652，CA151455，CA149363)通讯作者：黄力夫，电话：+1-91

2、9—843．0736，E．mail：leafla@unc．edu摘要：尽管脂质体作为药物载体已经在临床上获得巨大的成功，改善了患者的生活质量．但目前为止，只有很少的药物被成功加工成为脂质体制剂，用于临床研究。脂质体在体内容易被网状内皮系统清除，药物动力学性质差。此外，药物的靶向性传递以及在肿瘤细胞的释放也限制了脂质体制剂的发展。文章综述了近几年作者实验室在克服以上传统脂质体存在的缺点方面所做的研究工作，着重介绍两种新型的脂质体磷酸钙纳米粒和脂质体顺铂纳米粒的制备及其在抗肿瘤方面的应用。关键词：脂质体；核

3、酸传递；磷酸钙；顺铂；纳米药剂中图分类号：Q61DoI：】0．3724／SP．J．】260．20】3．30165引言1965年，脂质体首先由英国的Bangham等[1]提出，其主要由磷脂和胆固醇组成，是由磷脂分散在水中形成的多层囊泡，每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。由于具有良好的生物相容性和生物可降解性，脂质体己被广泛应用于药物传递领域，用于治疗各种疾病，尤其是癌症的治疗回。体内循环时，脂质体主要被网状内皮系统中的白细胞、单核细胞及巨噬细胞吞噬，从而从体内被清除，导致药物在肿瘤部位的富集下降

4、。聚乙二醇．二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(distearoyl—phosphatidy，DSPE-PEG)修饰的脂质体可以显著地延长脂质体在体内的循环时间，改善脂质体的药物动力学和体内分布[3]。脂质体通过实体瘤的高通透性和滞留效应在肿瘤部位富集。脂质体体内药物动力学受DSPE．PEG修饰程度的影响，当DSPE．PEG的摩尔比增加至5％～7％时，聚乙二醇从“蘑菇状”构象转变成“毛刷状”构象。当聚乙二醇呈毛刷状构象时，可以更好地保护纳米粒不被网状内皮系统清除。然而，当DSPE．PEG的摩尔比增加至高于10％时，具

5、有表面活性剂性质的DSPE．PEG往往会裂解脂质体。因此，制备聚乙二醇修饰程度高的脂质体是一个难题，也是脂质体的一个发展方向。脂质体作为一种广为开发的载体，已被成功应用于负载亲水性化疗药物、疏水性化疗生物物理学报2013年第29卷第11药物、蛋白质和核酸。传统脂质体对药物负载的方法主要取决于药物分子的物理化学性质[53。对于疏水性的药物，药物主要依靠疏水相互作用被包裹在磷脂双分子层中。过量的疏水性药物会导致磷脂双分子层不稳定，脂质体被破坏。对于亲水性药物而言，药物主要被负载在囊泡内部的水环境中。阳离子脂

6、质体则用于负载核酸。尽管脂质体已经成功用于负载各种药物，但是负载量低，负载方法很大程度上受限于药物分子的物理性质。鉴于传统脂质体存在的问题，我们将在本文中综述本实验室近几年在脂质体制剂方面的研究进展。脂质体一鱼精蛋白一DNA复合物呈毛刷状构象的PEG可以极大地改善脂质体在体内的药物动力学性质，但是高摩尔比的DSPE．PEG会裂解脂质体。我们制备了一种脂质体．鱼精蛋白．DNA复合物(1ipid．protamine．DNA，LPD)用于核酸的传递，以改善基因转染效率嘲。为了制备LPD，少量的阳离子鱼精蛋白将

7、阴离子DNA压缩成为表面为负电性的纳米粒子，进一步与阳离子脂质体发生融合后，制备了脂质体包裹的聚阳离子一DNA复合物。其中，聚阳离子．DNA复合物通过静电相互作用稳定脂质体，使得脂质体表面的DSPE．PEG修饰摩尔比达到10．6％tn。而当DSPE．PEG修饰摩尔比达到10．6％时，传统的脂质体会裂解形成胶束。尾静脉注射后，隐形脂质体fstealthliposomes)制剂LPD纳米粒可以有效地逃逸网状内皮系统，从而有效地将核酸传递到肿瘤。尾静脉注射4小时后，只有5％～15％的LPD纳米粒被网状内皮系统

8、捕获，而有30％的LPD纳米粒聚集到肿瘤部位。由此可见，PEG的构象对于纳米粒在体内的循环及分布有重大的影响。脂质体包裹磷酸钙纳米粒纳米粒子通过细胞内吞的方式进入到细胞内后，在细胞内部会形成内涵体，内涵体最终会渐变成晚期溶酶体。溶酶体环境为酸性，且含有大量的酶，会导致纳米粒所传递的药物降解或变性，降低药效。内涵体膜上通常伴随有质子泵的活动，维持内涵体的pH稳定。因此，可以吸收质子的材料具备改变内涵体渗透压的功能，可以破坏内涵体，释放药物到细