海洋生物碱研究进展

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1、http://www.paper.edu.cn1海洋生物碱研究进展1，221那广水，叶亮，奚涛，姚子伟1.国家海洋环境监测中心，辽宁大连（116023）2.中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京（210009）E-mail：gsna@nmemc.gov.cn摘要：本文概述了2000年以来海洋生物碱在抗肿瘤、抗菌、抗病毒等方面的研究进展，着重介绍了近几年国内外海洋生物尤其是海绵和微生物中新发现的海洋生物碱及其生物学功能。关键词：海洋生物碱，抗肿瘤，抗菌，抗病毒生物碱是一类生物体中一种含氮化合物，它不仅存在于植物中，而且也存在于动物、微生

2、物和海洋生物中，人们已经发现很多的有活性的生物碱且用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒等方面。在许多疾病的治疗中，生物碱类药物已经受到人们的普遍关注。近些年来，海洋药物研究日益受到专家学者关注。海洋蕴藏着丰富的药用生物资源，海洋生物由于生活在高盐、高压、低温、缺氧等极端环境中，长期进化过程中形成了一些结构独特而又有显著药理作用的次级代谢产物，其在抗病毒、抗炎和抗肿瘤等方面作用显著。海洋生物碱作为海洋生物的一种次级代谢产物，同样具有以上的生物学活性，它们有很多可能成为抗肿瘤、抗病毒和抗菌的药物先导化合物，有良好的药用前景。1.抗肿瘤生物碱抗肿瘤是海洋

3、生物碱的一个主要研究方向，其主要来自海绵，其次是海鞘、海洋微生物等。[1]AokiS等人研究一种海绵中的五环胍类生物碱crambescidin800对慢性骨髓瘤细胞K562的-1影响，发现它在细胞周期S期发挥作用，0.15-1µmol•ml时增加了K562细胞血红素的量，当治疗24小时时有p21蛋白表达，(p21蛋白是p53蛋白诱导的WAF1基因表达产物，与肿瘤增殖细胞核抗原结合，阻抑DNA多聚酶delta的功能，从而抑制DNA复制；p21蛋白也抑制细胞周期素/细胞周期素依赖性激酶的底物磷酸化，阻止细胞周期从G1到S期，是一种促进细胞凋

4、亡的蛋白)，在48小时表达量增加，而对p27蛋白表达水平无明显影响（p27蛋白是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白，在哺乳动物有丝分裂G1期转化到S期中起着重要调节作用，在恶性肿瘤中都存在p27的降低）。从Kuchinoerabu-jima岛附近捕获的海绵（Neopetrosiasp）中，OkuN等人提取出来一种新-1的四氢异喹啉生物碱RenieramycinJ，在86nmol•ml对3Y1细胞作用6小时发现细胞核萎缩或消失，同时明显抑制伪足生长，当处理12小时时细胞界限模糊，细胞开始死亡，这种现象在用放线菌素D（RNA合成抑制剂）和放

5、线菌酮（蛋白质合成抑制剂）处理此细胞系时也观察到。另[2]外，RenieramycinJ对宫颈癌细胞和P338癌细胞也有细胞毒作用。WarabiK等人从日本Nagashima岛采集的海绵（Dictyodendrillaverongiformis）中分离出5种-1新的生物碱dictyodendrinsA-E（图1），它们在50µg•ml时完全抑制端粒酶活性，这时首次从海洋生物中提取的具有抑制端粒酶活性的天然产物，因为90％的癌症病人都表现为端粒酶活性1本课题得到国家极地科学战略研究基金（2006）的资助。-1-http://www.pap

6、er.edu.cn[3]增强，所以它们能够抗癌。肿瘤病人都表现为内生拓扑异构酶Ι活性升高，它的的作用是介导DNA分子的切割。LamellarinD（图2）是从海洋软体动物（Lamellariasp.）中提取的六环吡咯生物碱，FacompreM在探索它治疗肿瘤的机制时发现它是一种新的拓扑异构酶Ι抑制剂，可以插入到DNA双螺旋分子之间，稳定拓扑异构酶Ι和DNA分子的共价复合体，捕获拓扑异构酶Ι，强烈刺激超螺旋DNA分子向缺刻DNA分子转换，促进拓扑异构酶Ι介导DNA分子的切割，对一些顽固性肿瘤细胞有细胞毒作用，成为以拓扑异构酶Ι为靶标的治疗

7、肿瘤的一个先导化合物，但是它对[4]于切割位点没有选择性，这极有可能限制它的使用。图1dictyodendrinsA图2LamellarinDAokiS等人从印度尼西亚的海绵（Biemnafortis）中分离到了一种新的吡哆吖啶生物碱labuanineA和三种已知的吡哆吖啶生物碱（图3），研究了它们对鼠神经细胞瘤系神经2A细-1胞的影响，它们在0.03-3µmol•ml时诱导50％的神经细胞多极化，其中化合物3显示了较强[5]的活性，同时它也诱导了神经2A细胞乙酰胆碱酯酶的增加，使细胞停留在G2/M期。图3labuanineA和三个已知

8、的生物碱日本北海道大学EndoT等人从海绵（Agelassp.）中分离出溴代吡咯生物碱nagelamidesA-H（图4），其中A、G和H能够抑制蛋白磷酸酶A2活性（它能促进细胞生长和参与癌症的发[6]生）