晚期糖基化终末产物与糖尿病慢性并发症的关系

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1、晚期糖基化终末产物与糖尿病慢性并发症的关系【关键词】晚期糖基化终末产物；糖尿病慢性并发症【关键词】晚期糖基化终末产物；糖尿病慢性并发症糖尿病是世界各国关注的公众健康问题，随着人类社会文明的发展，其患病率明显增加。糖尿病慢性并发症几乎累及全身各器官组织，起病隐匿，早期不易被发现，呈渐进性发展，当发展到一定阶段后治疗效果不佳，是造成患者致残致死的重要原因。近年的大量研究证据表明，持续高血糖引起体内多种蛋白质非酶糖基化及由此形成的晚期糖基化终末产物(Advancedglycationendproducts，AGEs)在糖尿病慢性并发症的发病机制中起重要作用［1］。1AGEs的产生及其生化特性A

2、GEs是非酶糖基化反应(Mailland反应)的终末产物。在无酶的条件下，开链的葡萄糖分子游离醛基或酮基和蛋白质氨基酸残基侧链ε-氨基或氨基末端的α-氨基通过亲核结合，迅速生成醛亚胺(aldimine)即Schiff碱，这是一个不稳定的中间产物。可以返回到原来的反应物状态。不稳定的Schiff碱基在体内很快达到平衡，随后，Schiff碱基可缓慢发生分子结构化学重排，形成较稳定的但仍为可逆的糖-蛋白质酮胺结合物，此种碱性产物比较稳定，反应的可逆性大大减低，经重新排列，形成性质更为稳定的1-氨基-1-去氧-D-酮糖(1-amino-1-deoxy-D-ketose)，即Amadori产物，此

3、为糖基化反应的早期阶段。Amadori产物或Anadori产物经过多步脱水和分子重排产生的多种高度反应性羰基化合物，如3-脱氧葡萄糖醛酮、乙二醛和甲基乙二醛等，进-步与其他游离氨基反应，最后形成不可逆性的AGEs，这是糖基化反应的晚期阶段。由于AGEs对酸的不稳定性和蛋白质水解物的复杂结构，体内分离AGEs很困难，目前已经明确结构的一些AGEs如FFI、AFOP、CML及pyrraline等是从体外反应模型中得到的产物，虽然分析这些结构对了解Amadori化合物提供了重要信息，但对体内存在的AGEs是否也是以上述结构为主仍有争议。虽然AGEs的实际化学结构尚不清楚，且呈异质性，但它们具有

4、至少一个共同的结构成分和共同的抗原决定簇。AcEs的独特生化特性是：呈棕褐色；有荧光特性，特殊的吸收光谱；具有交联性；不可逆性；存在的广泛性；结构的异质性；对酶稳定，不易被降解；与许多细胞膜特异性受体结合发挥生物学效应。2AGEs对蛋白质的影响机体许多蛋白质在高血糖状态下均可发生Maillard反应，蛋白质过度非酶糖化可导致结构改变，进一步影响到蛋白质的生化特性和功能。血红蛋白发生非酶糖基化后，和氧的亲和力下降；血浆中的LDL发生非酶糖基化后，生成AGE-LDL，从而引起LDL经其特异性受体的清除障碍，Bucala等［2］发现LDL中的载脂蛋白B(apoB)的糖基化修饰部位正好是它与LD

5、L受体结合的部位，而LDL的代谢和调节都是由LDL受体介导通过胞吐作用完成的，因此，LDL的糖基化修饰与高脂血症、糖尿病心血管并发症有密切关系；晶状体内AGEs的堆积导致晶体混浊，形成云雾状不透明区，即糖尿病性白内障。AGEs的形成在糖尿病慢性并发症的发病机制中一个重要的作用就是引起细胞外基质的分子结构及组成改变，从而引起基质功能的改变，免疫组化定位显示，AGEs出现在增厚的系膜区和肾小球基底膜［3］。肾脏细胞外基质主要由Ⅳ型胶原分子，层粘连蛋白(Laminin)和硫酸软骨素(HS-PG)三种分子组成，IV型胶原分子之间相互联结形成空间支架，层粘连蛋白和硫酸软骨素分子联结在支架结构的两个

6、表层，并使表面带负电荷，这种结构可使小分子自由通过，对于带负电荷的白蛋白则形成一道电荷和空间屏障。层粘连蛋白糖基化后，与基质成分如胶原、硫酸软骨素结合能力下降，硫酸软骨素被葡萄糖修饰后，将影响其作为阴离子屏障的能力，胶原非酶糖基化后，具有抗消化能力，在体内降解减慢，影响其正常代谢，粘附分子如透明连接素形成AGEs后，与胶原和硫酸软骨素的连接能力也下降，因此使肾小球基底膜支架结构孔径增大，通透性升高，引起蛋白尿和糖尿病肾病。纤维结合蛋白是一种非胶原性细胞外糖蛋白，它的非酶糖基化可改变细胞外基质的生物特性，影响其与胶原蛋白及硫酸软骨素等氨基葡萄糖苷多肽的结合，影响基底膜的构成，参与了糖尿病肾

7、病的发病。3通过AGEs受体导致损害现已发现，AGEs与细胞表面特异性受体的相互作用是其致病的关键途径［4］。AGEs与细胞表面AGEs受体结合后，可引起多种蛋白质基因表达水平的改变。这些细胞有单核巨噬细胞、淋巴样细胞、肾小球系膜细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等。一些存在于内皮细胞、单核巨噬细胞和肾小球膜细胞上的AGEs受体己被命名和克隆出来了［5］。第一种高亲和力AGEs受体是在单核巨噬细胞上发现的，亲和力为1.75×107/M。目前