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1、HBV感染慢性化机制研究进展z口口,7(a-,).㈣年一,～一…～"综述}i…一一…I
2、-?H孵胀缛HBV感染慢性化机制研究进展湖北医科大学附属第二医院消化内科(武汉430071)型缩黄石市g五人民医院消化内科贺降福'乙型肝炎仍是危害我国人民健康的常见病,多发病,其自然感染率高,转归差异大.成人感染HBV后,绝大多数能产生活跃的抗病毒细胞免疫反应,完全消除病毒;新生儿获得性感染则绝大多数由于对HBV免疫耐受,免疫功能不全等形成慢性感染.机体抗病毒免疫功能及病毒逃避免疫攻击的能力决定着HBV感染的发生,发展和转归.1机体对HBV感染的免疫反应及异常1.1机体抗HB
3、V免疫反应.机体对HBV感染的免疫反应以选择性免疫反应为主,该类反应由B细胞,浆细胞,cDT细胞,cDT细胞和抗原提呈细胞(APC)如树突状细胞,巨噬细胞等介导.T淋巴细胞是肝内最主要的炎性细胞.一般认为,对HBV包膜抗原的体液免疫应答是T细胞依赖性,抗体通过与循环中完整的游离病毒颗粒形成复合物或抑制易感细胞对HBV的吸附以清除病毒].对HBV核壳抗原(HBcAg,HBeAg),外周血单个核细胞(PBMC)存在MHC一Ⅱ类限制性的多个表位的CD;T细胞反应,通过诱导病毒特异性细胞毒性T细胞(cTL)反应,或通过旁路机制辅助HBV包膜特异性B细胞产生中和性抗体,发
4、挥病毒清除作用.同样,体内存在针对HBV包膜,核心,DNAP的多个位点(如核心l8～27,包膜183～191,25O～258,335～343,多聚酶455～463)的多克隆性HLA—I类分子限制性的CTL免疫应答.而且外源性的包膜抗原也可有效的诱导MHC—t类限制性的CTL反应.1.2免疫活性细胞耗竭.T细胞受抗原刺激活976,,弓./邓长生朱尤庆审校化后,除发挥免疫作用外,还可刺激T细胞受体(TCR)/CD复合物,诱导自身FAS及其配体,肿瘤坏死因子(TNF)及其受体等凋亡效应因子的表达,通过配体一受体和细胞内凋亡信号传递,诱导T细胞自身凋亡(即:激活诱导细胞
5、l死亡AICD).宿主感染HBV后,如果病毒抗原滴度过多,TcR/c复合物所致的刺激过强,特异性CTL大量甚至全部发生AICD,致克隆耗竭"或在高浓度的包膜抗原作用下处于麻痹状态,致感染慢性化.另外,HBV也可感染外周血单个核细胞(如PBMC,B细胞,单核一巨噬细胞)以及淋巴结,脾,骨髓等免疫活性组织细胞,并表达病毒抗原,特异性CTL通过MHC—I类限制性途径识别并杀伤,未被感染的T细胞也可和可溶性HBV抗原结合而被特异性CTL识别和破坏,致抗原的提呈功能减弱,相关抗体及免疫活化分子产生不足,致HBV感染慢性化.长期以来,认为病毒的清除主要依靠CTL和CTL激活
6、的非特异性炎性细胞及其释放的细胞因子(cK)作用,且CTL起关键性作用.但近期研究有不同观点,Chisari等认为:CTL识别特异性抗原后,分泌TNF—a,1FN—.可通过非细胞溶解性清除肝内的核壳蛋白及病毒复制中间产物.Guidottr口等在猩猩的急性HBV感染的实验中进行连续的肝穿刺活检,免疫组化及核酸电泳分析,发现肝内HBV—DNA,包括松弛环状DNA及cccDNA均于肝内出现T细胞浸润及出现肝损害之前完全消失,也认为CK可通过非溶解性抗病毒作用清除感染细胞98核内cccDNA及细胞浆中的HBV复制中间体.1.3免疫盲区病毒再释放.HBV感染淋巴细胞不能到
7、达的组织或不能表达MHC分子的细胞.以逃避宿主免疫性清除.Chisari在转基因鼠研究中发现,在许多组织如肾,胰腺.脑以及一些内分泌组织如睾丸,卵巢,肾上腺等,由于微血管屏障的存在,HBsAg特异性CTL不能到达HBsAg阳性的实质细胞部位,尽管这些器官或组织可免遭免疫介导的组织损伤,但提供了一个潜在的病毒库,通过持续性释放病毒,反复感染肝细胞等致感染慢性化.1.4免疫耐受现象.成人与新生儿感染HBV均可因免疫耐受,致感染慢性化,但机制不同.发育中的胎儿经胎盘感染HBV或接触亚病毒抗原后,HBV核壳特异性T细胞经胎盘与病毒抗原接触后,致克隆排除性(或克隆流产性)
8、缺失,表现对核壳抗原的耐受,此为胎儿感染HBV慢性化的主要原因.而新生儿对HBV疫苗可产生有效的免疫应答的事实表明:出生后感染HBV,因宿主免疫功能不成熟,特异性免疫应答弱而不全,在幼儿HBV感染慢性化机制中占非重要性作用.成人期发生感染,其免疫耐受机制与过量病毒负载,特异性CTL发生AICD等有关.'.1.5TH/TH细胞失衡.CD+T细胞株按产生的CK类型和生物功能至少可分为TH,TH两种亚型,TH产生IL一1,TNF—p,IFN—r等CK,有促进细胞免疫反应,清除细胞内细菌和病毒作用[;TH细胞分泌IL一4,IL一5,IL一1o,IL一13等CK,主要促进
9、体液免疫反应,中和细胞外
