hbv慢性感染与树突状细胞功能异常研究进展

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1、HBV慢性感染与树突状细胞功能异常研究进展【关键词】树突状细胞;HBV慢性感染;CTL应答;拉米夫定我国是HBV感染高流行区，一般人群HBsAg阳性率约为9.09%，慢性乙型肝炎患者约3千万人。乙型肝炎病毒（HBV）持续感染的机制虽仍不完全清楚，但大量实验表明，树突状细胞（dendriticcellDC）功能异常可能是其主要原因。早期人们注意到感染者体内细胞因子的表达水平与树突状细胞的功能异常有关，近年来又发现HBV感染本身也影响DC成熟，并针对提高DC功能的抗HBV治疗进行了有益的探讨。本文综述HBV慢性感染与树突状细胞功能异常

2、研究进展。　　1DC分类与功能　　DC呈树突状的外形，通常以未成熟形态居于外周组织［1，2］，具有强大的吞噬能力，而移动能力很低，能非常有效地摄入抗原和处理可溶性蛋白，仅低表达CD54、CD40、CD80等共刺激分子和粘附分子，高表达CD86和HLA-DR。当受到外来物质或细胞因子刺激时，则发展成为成熟的DC。成熟的DC吞噬能力下降，增殖能力亦有所下降，但其移动能力和抗原提呈能力却大大增强;MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ13、CD40、CD80、CD86、ICAM-1等协同刺激分子表达上调。体内的DC主要分为髓系DC（myeboid，mD

3、C，DC1）和淋巴系DC（lymphooid，pDC，DC2）两类，均起源于多能造血干细胞。外周血单核细胞在GM-CSF和IL-4作用可产生非成熟髓系DC，在TNF-а或内毒素作用后变为成熟髓系DC。血液或扁桃体中CD4+CD3-CDllc-浆细胞（DC2前体细胞）与IL-3作用后可产生非成熟淋巴系DC，在经CD40L作用后分化为成熟淋巴系DC。DC1与单核、粒细胞有共同的祖细胞，能分化发育成巨噬细胞，DC2与T、NK细胞有共同前体细胞，能分化为淋巴细胞。一般认为，DC1其表面标志为Lin-HLA-DR+CD4+CD11c+，主要

4、发挥抗原递呈作用，并分泌IL-12，作用于Th0使之向Th1型细胞分化;DC2其表面标志为Lin+HLA-DR+CD4+CD123+，主要产生干扰素α，具有较弱的抗原递呈功能，并分泌IL-4，作用于Th0使之向Th2分化。DC是机体内功能最强的专职性抗原提呈细胞，具有激活CD8+CTL和CD4+Th的能力，在免疫应答中发挥重要作用。DC通过双信号机制启动抗原特异性的T细胞免疫应答，抗原提呈细胞将抗原捕获、加工成为肽段后，负载到主要组织相容抗原复合物（MHC）分子表面，形成启动T细胞免疫应答的第一信号，DC表面的共刺激分（CD80、

5、CD86等）与抗原特异性T细胞表面的共刺激分子受体（CD28等）相结合，形成强烈的共刺激信号，即为第二信号。　　2慢性乙型肝炎患者的DC功能　　DC作为体内免疫反应的始动子、调节子和效应子［3］，一旦受损会影响到机体免疫的各个环节［4］13。慢性乙型肝炎患者外周血DC的数量与功能往往是有缺陷性。　　2.1DC数量及亚群比例的异常　　国内研究者对73例感染者和25例HBsAb+健康者进行检查，82%病人外周血中DC百分率明显低于健康者［5］。Beckebaum等发现，慢性乙肝患者体内mDC比例下降而pDC比例上升，因此mDC/pDC

6、比值降低［6］。Kunitani等而却发现相关的慢性肝炎和肝硬变患者外周血mDC和pDC水平均下降［7］。国内研究者发现mDC在急性肝炎和慢性肝炎阶段无明显下降，到肝炎肝硬变阶段出现细胞比例和绝对数的下降。pDC数量在慢性乙肝阶段即降低，而肝炎肝硬变阶段pDC进一步降低。因此，pDC比mDC更早出现数量的降低。至于不同研究者结果不同，可能与病例选择、病人遗传背景等因素有关，具体机制需要进一步研究［8］。　　2.2DC功能的异常　　慢性乙型肝炎患者DC表面表达的共刺激分子CD80、CD86、CD1a及HLA-DR的水平明显降低［9］

7、，且分泌的Th1类细胞因子IFN-γ、IL-12的水平低于正常［10，11］。患者DC表面共刺激分子的减少，将会使DC抗原提呈能力的下降，使DC不能有效的激活特异性的CD4+的Th细胞与CD8+13的CTL细胞。而患者DC分泌IL-12水平的缺失，则是慢性乙型肝炎患者DC刺激T淋巴细胞增殖能力降低的另一个重要原因。IL-12是DC细胞释放的迄今为止所发现的最有效的CTL和NK细胞活性刺激因子。IL-12可促进由丝裂原激活的CTL和NK细胞的增殖，增强这两种细胞的细胞毒作用并诱导其IFN-γ产生，同时增强许多效应细胞，如:NK细胞、

8、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、T细胞以及巨噬细胞等的溶细胞活性。且IL-12可与共刺激分子协同作用，调节Th0细胞向Th1细胞的发育，促进Th1细胞分泌IFN-γ和IL-2，介导细胞免疫应答［4］。　　对慢性乙型肝炎患者DC进行混合淋巴细胞反应