树形大分子及其与生物活性分子的相互作用研究

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1、DissertationforDoctorofPhilosophyComputerSimulationsofDendrimersI●---●■·■●-●一一一andlheirInteraCtIOnSWIthBioactiveMoleculesWen-deTianSupervisedbyProfessorYu-qiangMaPhysicsNationalLaboratoryofSolidStateMicrostructureandDepartmentofPhysics，NanjingUniversityMay,201

2、0毕业论文题目：树形大分子及其与生物活性分子的相互作用研究物理学专业2007级博士生姓名：田文得指导教师(姓名、职称)：马余强教授摘要树枝形分子是一类具有树的拓扑结构的新型纳米级高分子。此类分子具有精确的分子结构，大量的表面官能团，相对疏水的内部空腔，独特的球形几何外观，可控的尺寸和分子量，卓越的单分散性，良好的水溶性，奇特的流体力学性质，以及表面易修饰性。树形分子结构上拥有聚合物和胶体的双重特性，因而其呈现出丰富且复杂的静动力学行为，从而成为软物质物理学中广泛关注的一个课题。此外，独特的结构特点和内在性质使得此类

3、明星大分子在纳米复合材料，纳米反应器，光化学，纳米化学，单分子膜，污水处理，传感器，液晶，催化剂，药物运输，基因转染，肿瘤诊断等领域取得了重要的应用。近年来，树枝形分子在医药学领域显示出的令人激动的应用前景，吸引了越来越多学者的兴趣，特别是其作为药物和基因输运的载体引起科学家们广泛的关注。基因治疗是把DNA，RNA或者反义寡聚核苷酸等物质输运到体内，通过这些物质来调整特定种类细胞中的基因表达，从而操纵细胞的分裂和生长过程，进而达到治疗的目的。基因疗法不仅可以治疗与基因相关的疾病(如胰腺囊性纤维化，一种单基因缺陷导致

4、的致死性遗传疾病)，而且在非基因相关的疾病也有特殊的治疗效果。例如，基因物质可以靶向到肿瘤细胞，通过表达产生特异性蛋白来诱导细胞凋亡。然而，如何安全高效的把基因物质输运到靶定细胞内，目前仍是一个尚未解决的科学难题。众所周知，基因物质或药物载体在到达靶定点并发挥其功能的过程中必须克服很多的障碍。譬如，在输运过程中基因物质必须受到载体很好地保护，从而免受外部环境中相关酶的降解而失去功能；基因及其载体形成的复合体，必须通过细胞膜屏障进入细胞内部，而且必须能从内吞体或溶酶体中有效地释放出来；有时候基因物质必须能进入细胞核；

5、基因在发挥功能前必须在细胞内脱离载体，进而实现在细胞内的高效表达。深刻理解基因载体复合体的形成，输运，释放，分离等机制对促进开发安全高效的药物载体起着至关重要的作用。对于树形分子来说，设计具有最优化功能的此类分子，必须搞清楚它们自身的结构及其动力学与外部环境的关系，比如说溶液的酸度，盐离子的浓度等都对其分子结构和分子在溶液中的动力学行为产生重要的影响。另一方面，为了提高树形分子载体的靶定效率，我们还需要获知树形分子和被输运分子(如DNA，RNA，药物分子)之间的相互作用；了解树形分子和体内蛋白以及生物膜这些重要屏障

6、之间的相互作用。尽管实验技术(如小角中子散射)可以提供树形分子的结构因子，然而此类方法无法提供树形分子详细的三维结构。尽管实验手段可以提供树形分子和生物活性分子或生物分子间相互作用的大尺度的重要信息；但是目前的实验方法还无法解决原子水平的相关问题并弄清相关的具体机制。现在的研究已经表明计算和多尺度模拟方法可以弥补上述缺陷。本文旨在利用分子动力学模拟的方法研究树形分子在稀溶液中的结构特征以及树形分子和生物活性分子间的相互作用。论文共包括九章。第一章对我们的研究对象，研究系统，研究思路，研究方法等进行了概括性的介绍。第

7、二章首先全面概述了树枝形分子的结构和性质；其次介绍了药物分子，核酸分子，生物膜及其与树形分子的相互作用；最后总结了树形分子在多个领域的应用且特别阐述了其在药物输运，基因治疗中的应用。第三章简单介绍了分子动力学的基本知识和我们研究所采用的粗粒化的MARTINI力场。第四章回顾和评论了近年来研究带电树形分子及其与其他分子(女NDNA，siRNA，PEO，药物，细胞膜)间相互作用的理论和模拟工作。一方面，模拟可以辅助设计和开发具有良好生物功能的新型树形分子；另一方面，大尺度的模拟工作可以探究此类体系中呈现的物理现象，揭示

8、其内在物理机制。定性和定量分析树形分子及其与其他生物(活性)分子之间的相互作用是理解和揭示药物输运过程中物理机制的重要一步。尽管目前已发表大量的工作，得到许多有价值的结果，但是此领域仍然存在许多问题尚待解决。为了优化树形分子在高分子纳米材料，信息存储，电子通讯以及药物基因输运，医学成像方面的应用，我们必须充分理解树形分子结构等对外部环境的响应。为此，第五章中