喹诺酮药物与生物大分子相互作用的计算化学研究

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1、摘要摘要本论文主要围绕喹诺酮药物与生物大分子如蛋白质和核酸的相互作用来展开研究。论文主要包括三个部分：第一部分，药物与生物大分子相互作用中的一种常见作用力一阳离子．n作用的量子化学理论研究；第二部分，喹诺酮药物与人血清白蛋白和DNA的相互作用、结合机理研究；第三部分，芳香二脒化合物与DNA小沟结合的分子动力学模拟及热力学自由能计算研究。现概述如下：对生物体系中的阳离子一“作用的理论研究，我们以锂离子为探针，对一系列简单的芳香杂环化合物与锂离子形成的复合物进行了量子化学计算。通过复合物中锂离子距芳环中心的距离、NPA电荷转移数、结合能以及静电势等信息，探讨了阳离子I兀作用的特点和本

2、质。并且，采用结合能和芳环体系表面静电势的计算解释了阳离子吼作用与阳离子．杂原子作用的竞争。为了进一步探讨阳离子呵作用结合能和静电势的关系，采用MP2／6．311+G¨，B3LYP／6．3lG+·以及HF／6．31G*方法计算了芳环单体中心上方172pm处一个点的静电势并对复合物未经校正的结合能作图，发现有很好的线性相关，相关系数月2>O．9412，说明阳离子吼作用和芳环体系的表面静电势密切相关。同时表明，利用HF／6．3IG*方法提供的静电势对于结合能的线性相关模型，提供了一种定量预测较大和较复杂体系中阳离子吼作用结合能大小的方法。对喹诺酮药物与蛋白质相互作用的研究，采用以甲磺

3、酸培氟沙星与人血清白蛋白相互作用为体系进行研究。本论文以实验结合计算的方法研究了该体系，荧光法测得甲磺酸培氟沙星与人血清白蛋白形成一种类型的复合物，结合常数为1．7X105L·tool～，有1．05个平均结合位点；微量热法测得该药物．蛋白结合过程中焓变为1．03l(J·mol一，熵变为101．28J'K4-tool～，反应为熵驱动。用分子对接的方法预测了甲磺酸培氟沙星与人血清白蛋白的结合模式，计算表明，甲磺酸培氟沙星可结合在人血清白蛋白的两个药物结合位点，疏水作用即熵效应在药物与蛋白的结合中起重要作用，预测结合自由能和实验值基本一致。通过DOCK分子模建，具体指出了两个药物结合位

4、点起主要作用的氨基酸残基。浙江大学博士学位论文摘要对喹诺酮药物与核酸的相互作用，我们采取以诺氟沙星与DNA双螺旋diATATCGATAT]2结合为体系进行研究。根据实验结果构建DNA·诺氟沙星复合物结构，并进行分子动力学模拟研究表明：在没有ATP提供能量以及M矿+存在下，诺氟沙星分子能够和双螺旋DNA紧密结合，形成了稳定的DNA．诺氟沙星复合物。诺氟沙星的羰基氧和羧基上的羟基氧分别和DNA双螺旋G碱基的氨基氢原子形成两个稳定的氢键，氢键作用的存在，对DNA一诺氟沙星复合物的稳定起了至关重要的作用。通过对DNA-诺氟沙星复合物的分子动力学模拟来构建喹诺酮药物与DNA的作用模式还远远

5、不够，由于多种原因，不能得到DNA、DNA促旋酶和喹诺酮药物的三元复合物晶体结构，对于喹诺酮药物起药效的结合模式的争论将继续下去。本论文还对药物分子在DNA的小沟区域结合进行了尝试性的分子动力学模拟以及结合自由能计算的研究，以芳香阳离子二脒化合物与DNA双螺旋d[CGCGAATTCGCGl2形成的复合物为体系进行研究。分子动力学模拟研究可以很好的重现实验现象，提供清晰明确的药物与DNA作用模式图，并且，探讨了四种二脒化合物在DNA的AA兀小沟区域结合的可能机理。通过MM_PBSA自由能估算，尝试说明了此四种复合物形成的能量变化情况。重点阐明DB75中氧原子被硫原子取代后的DB81

6、8化合物与DNA形成的复合物，在DNA的AA门?小沟域有更强的结合能，由呋喃环变为噻吩环，虽然C．0．C与C．S．C的键角有微小的变化，但当药物与DNA相结合时，产生了非常明显的构象变化从而导致了结合自由能的较大差异。从分子动力学模拟以及自由能的估算方面给出了合理的解释。关键词：喹诺酮药物，生物大分子，相互作用，分子动力学模拟，自由能，分子对接，阳离子哝，结合模式浙江大学博士学位论文ABSTRACTABSTRACTThethesisisdesignedtostudytheinteractionbetweenquinoloneantibioticsandmacrobiomolecu

7、larsuchasproteinandnucleicacids，includingfourparts．Thefirstone，aquantumchemicalstudyofcation-ninteractionoflithiumcation-aromaticsystems；Thesecond．researchonbindingmodeofpefloxacinmesylatewitllhumanserumalbuminbyfluorescencespectroscopicandmo