无抗药性抗癌药物伊马替尼衍生物的分子设计与合成

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1、摘要北京化工大学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。作者签名：兰雌日期：如p。612．7关于论文使用授权的说明学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属北京化工大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许学位论文被查阅和借阅；学

2、校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在土年解密后适用本授权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授权书。作者签名：盥导师签名：‘孵日期：一pb6t27日期：上口p。6I27学位论文数据集中图分类号R914．5学科分类号150．20论文编号1001020131020密级无学位授予单位代码10010学位授予单位名称北京化工大学作者姓名孙墨林学号2010001020获学位专业名称化学获学位专业代码070303课题来源自选课题研究方向药物分子设计与合成论文题目无抗药性抗癌

3、药物以马替尼衍生物的分子设计与合成关键词尼罗替尼、伊马替尼衍生物、QSAR、分子对接、从头设计，无抗药性论文答辩日期2013年5月24日奉论文类型基础研究：学位论文评阅及答辩委员会情况姓名职称工作单位学科专长指导教师李顺来副教授北京化工大学有机化学评阅人1杜洪光教授北京化工大学有机化学评阅人2孙芳副教授北京化工大学有机功能材料评阅人3评阅人4评阅人5铹汝员会拂杨文胜教授北京化工大学无机化学答辩委员1孙芳副教授北京化工大学有机功能材料答辩委员2汪乐余教授北京化工大学分析化学答辩委员3杜振霞教授北京化工大学分析化学答辩委员4贾建光教授北京化工大学物理化学答辩委员5注：一．论

4、文类型：1．基础研究2．应用研究3．开发研究4．其它二．中图分类号在《中国图书资料分类法》查询。三．学科分类号在中华人民共和国国家标准(GB／T13745-9)《学科分类与代码》中查询。四．论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成。摘要无抗药性抗癌药物伊马替尼衍生物的分子设计与合成尼罗替尼(Nilotinib)，商业名Tasigna，属于伊马替尼的衍生物，是根据伊马替尼结构基础开发出的一种第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，被广泛应用于治疗伊马替尼抗药的慢性脊髓性白血病，具有较好的疗效以及特殊的分子靶向性。在本研究中，设计了一条经济、易于操作的合成路线、并且对路线进行了

5、改进，以对甲基苯甲酸为起始原料，经历硝化、还原、环合、C-N偶联、亲核取代、亲电取代等10步成功制得目标产物尼罗替尼。并对反应中的部分步骤进行了优化，提高了部分步骤的产率。在合成工作之外，针对伊马替尼出现的抗药性，运用DeNovo从头设计，对尼罗替尼结构进行改造，生成89个化合物结构，并通过分子对接打分选出其中前几位化合物，希望能够设计出和尼罗替尼类似的具有良好药效和抗耐药性的化合物。对选定的第三代酪氨酸激酶抑制剂，运用遗传算法和多元线性回归，建立了经典结构．活性构效关系模型(2D．QSAR)，对第三代TKI的活性和结构关系进行了研究，得到了与药效活性紧密相关的几种结构

6、参数，对改进和提高第三代TKI活性有着一定的帮助。¨l北京化工大学硕士学位论文选取了一系列的酪氨酸激酶抑制剂结构和实验活，对其进行分子对接，并对对接结果进行评价，得到一系列的对接打分参数及对接能量变化，对活性和对接能量及打分方法之间的关系进行了研究。关键词：尼罗替尼、伊马替尼衍生物、QSAR、分子对接、从头设计，酪氨酸激酶抑制剂、无抗药性摘要SYNTHESISANDMOLECULARDESIGN0FNODRUGRESISTANCEANTICANCERDRUGIMATINIBANALOGSABSTRACTTasignanamelyNilotinib，akindofN-ph

7、enyl一2一pyrimidine—aminederivative，isaspecificallymoleculartargetedselectiveBCR—ABLtyrosinekinaseinhibitor(TKI)whichisdesignedbasedonthestructrueofImatinibandassuchisaneffectivetherapyforchronicmyelogenousleukemia(CML)．WenowsucceededinobtainingNilotinibbasebyusingaconvenie