慢性骨髓增殖性疾病

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1、第十三章慢性骨髓增殖性疾病中国人民解放军总医院高春记慢性骨髓增殖性疾病（CMPDs）是克隆性造血干细胞增殖性疾病。其临床特点表现为骨髓内一系或多系的髓系细胞有效性增生，外周血表现为粒细胞、红细胞和(或)血小板的增多。另外，所有的慢性骨髓增殖性疾病都可能发展为骨髓纤维化、无效造血或转化为所谓的加速期（原始细胞10%～19%）、急性白血病（原始细胞≥20%）。根据2001年WHO分型标准，慢性髓系白血病、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞白血病和高嗜酸粒细胞综合征、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症以及所谓的慢性骨髓增

2、殖性疾病不能分类型均属于慢性骨髓增殖性疾病。由于覆盖的面较广，本章重点阐述慢性髓系白血病、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症的发病机制、诊断和一些治疗进展，关于慢性髓细胞白血病的治疗进展见第十二章。第一节慢性骨髓增殖性疾病发病机制虽然目前大多数慢性骨髓增殖性疾病患者并未发现有特征性的基因改变，从现有的资料也不能明确其发病机制，但酪氨酸激酶信号传导系统的激活被认为与慢性骨髓增殖性疾病的发病有密切的关系。如慢性髓细胞白血病的BCR/ABL基因，可导致酪氨酸激酶的活性增强；真性红细胞增多症RAS基因等通过多种形式可异常激活

3、酪氨酸激酶依赖的信号传导途径等。另外，骨髓网硬蛋白增多被定为慢性特发性骨髓纤维化的纤维化期，在其他慢性骨髓增殖性疾病中被认为疾病进展。目前认为,纤维组织增多的机制不是纤维母细胞的恶性增殖，而是由巨核细胞和其他骨髓细胞异常的生成和释放血小板源生长因子、转化生长因子b等造成，这些因子可以刺激纤维母细胞增殖和网硬蛋白的生成。一、慢性髓系白血病（CML）1慢性髓系白血病是慢性骨髓增殖性疾病中最常见的一类疾病，各年龄段均可发病，男:女约1.4:1。Ph染色体出现为其特征性的改变，在初诊的患者中，有90%～95%表现为阳性。t（9;22）(q34;q1

4、1)染色体的异位导致BCR/ABL基因的形成，该基因编码的BCR/ABL融合蛋白使酪氨酸激酶活性的调节失控，从而导致慢粒白血病细胞的形成。正常的ABL基因位于9号染色体q34，编码p145蛋白，具有较低的酪氨酸激酶活性，到目前为止尚不清楚其确切的功能。在CML中，ABL断裂点多个，但大多数发生在外显子2，断裂后移位到22号染色体上。BCR基因位于22号染色体q11，编码2种BCR蛋白在正常组织内广泛表达，同样正常情况下其功能并不清楚。BCR断点常见3处，分别位于M-bcr区的外显子b2与b3或b3与b4之间，m-bcr区的外显子e1和e2之

5、间，和m-bcr区的外显子e19。根据ABL和BCR的断点不同，ABL、BCR连接后所形成的融合蛋白也不同，M-bcr、m-bcr和m-bcr断裂与ABL连接后形成的融合蛋白分别为p210、p190和p230。CML患者约40%为b2a2连接，40%为b3a2连接，其它占20%，所以融合蛋白主要为p210。1p190蛋白主要见于Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者，但近日有报道在CML中，p210和低水平p190共同表达还是比较常见的，约占90%以上。另外，具有融合蛋白p230的患者常表现出显著的中性粒细胞增多。体外实验多种证据表明，BCR/AB

6、L融合基因的表达可诱导造血祖细胞的增殖和转化，并抑制其凋亡。动物实验结果显示该基因可诱发CML样白血病。关于BCR/ABL融合蛋白诱使细胞恶变的机制，目前认为，它增强了酪氨酸激酶活性，通过信号传导途径，异常调节细胞的增殖、分化等，细胞最终恶变。1191CML疾病进展（加速期、急变期）时，除Ph染色体阳性外，约80%的患者还可检测到其他染色体的异常，如额外的Ph染色体、+8或i（17q）等。基因表现为p53、p16、RAS、MYC、AML1、RB1等的异常。10%～15%急粒变患者可检测到p53基因的异常，40%～50%急淋变患者可检测到p1

7、6基因的异常。一些证据已经证明这些基因在CML演变过程中起到重要的作用。二、真性红细胞增多症(PV)真性红细胞增多症以红细胞容量增多且不受正常红系造血调节的限制为特点，常同时伴有粒系和巨核系的过度增生。临床上可见2个阶段，包括增殖期和衰竭期：增殖期表现血细胞增多，衰竭期表现血细胞减少、骨髓纤维化等。本病的发病机制目前可归纳为以下几点。①红细胞克隆性增殖：一般认为PV既具有正常的红系造血祖细胞或干细胞，又含有克隆性增殖的红系造血祖细胞，有人称为PV克隆。PV克隆的特性之一就是在体外不需EPO的刺激就可以增殖。疾病早期PV克隆含量少，随着疾病的

8、进展，PV克隆逐渐增多，而正常干、祖细胞含量下降，此过程一般进展缓慢，可历时数年。②红系祖细胞对EPO的敏感性增强：EPO的水平在PV患者血液中浓度并不高，甚至减低，所以推测红系