兰索拉唑在国人不同基因型个体内的药动学

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1、郑州大学硕士学位论文兰索拉唑在国人不同基因型个体内的药动学姓名：胡玉荣申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：阚全程;乔海灵20030510郑州太学2003届硕士学位论文兰索拉唑在国人不同基因裂个体内的药动学兰索拉唑在国人不同基因型个体内的药动学磅究生导师胡羞荣阚全程撵海灵郑搦大学基礁黩学魏壤靡药遴学教磺室河南郑州450052摘要兰索披唑(LPZ)是近年来开发并已被广泛用于治疗胃酸捆关性疾病的新型质子泵抑制剂。具有多态性的美芬妥因4，_羟化酶(CYP2C19)催化兰索拉唑羟化生成籁基兰索拉睦为其主簧代落途径。CYP2C19其骞基魏翻量．效应关系，该瓣在不同

2、基因型个体中灼活性举同，致使兰索拉唑在不同基因型个体中的药代动力学有很大个体差舜。为此，作者研究了兰索拉唑在国人不同基因型健康个体内的药动学特征，疆期为兰索披睦豹个俸亿糟药提供嚣羲学蔹豢。方法l、CYP2C19的基因型分析互无亲缘关系的中国汉族受试者70例，男44镬，女26锎。年龄19～26岁，平均警龄22岁。取静脓斑2ml经SDS一蛋鑫酶珏酸一氯携等方漩提取蒸困组DNA。常搜聚合酶链反应(PCR)扩增与弱代谢表趔相关的两等位熬因CYP2C19ml(能于第5外显予)和CYP2C19m2(位于第4外显子)的特定片鬣，璩§簿糖凝胶电泳，紫争}透葑分桥谈鼷察，黧

3、50印DNAladder为分予量探准，拨定PCR扩增产物舱太小_秘扩增特异性。选取扩增特异性良好的PCR样本分别用限制性内切酶BamHI和SmaI进行酶切反应。4％琼脂糖凝胶电泳，应用凝胶成像系统进行成像缝理，分析打瘁。野生缝合予(wt／wt)蒸因塑嗣l表示，鹭生杂会子(wt／m1)基联型羁2表示，野生袈台予(wt／m2)基鼹型用3表示，突变纯台子(m1／m1)基因型用4表示，突变杂合子(ml／m2)基因溅用5表示，突变纯合子(m2／m2)鏊因型闱6表示，熬瑶输入SPSSl0．0软件的数箍库孛，进行分类分援。郑州大学2003届硕士学位论文兰索拉唑在国人不同

4、基因型个体内的药动学2、不同基因型受试者体内兰索拉唑的药动学从上述已完成基因型分析的受试者中筛选18名受试者，9名是VCdwt基因型，被划分为纯合子强代谢(】aoEMs)组，其他9名为弱代谢(PMs)组，基因型包括ml／ml，ml／m2，其中6名为ml／ml基因型，3名为ml／m2基因型。受试者均无肝、肾疾病史及药物过敏史，精神状态良好，全面体格检查均健康，无烟酒嗜好，受试前两周内及试验期间未服用过其他任何药物。受试者服药前禁食12小时，将兰索拉唑肠溶胶囊30mg，用温开水200n缸送服。服药后4小时和10小时统一进标准餐。受试者在给药前及给药后0．5、1

5、、1,5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时各抽取静脉血4ml。血样经肝素抗凝，离心分离血浆，置．20℃保存。血药浓度采用改进的反相高效液相色谱法(HPLC)测定。兰索拉唑的药时数据用3P97程序作参数估算。峰值浓度(C。。)和达峰时间(T一)取实测值，曲线下面积(AUC)用梯形法计算。数据用i虹表示，强、弱代谢型组间药动学参数的差异采用独立样本t检验，P<0．05表示差异有显著性。结果1、CYP2C19基因型分析70例受试者中，wffwt基因型21人，wffml基因型31人，wffm2基因型7人，ml／m2基因型3人，ml／ml基因型8人。PM

6、s表型11人，HoEMs表型21人，HeEMs表型38人。从而获得CYP2C19基因在中国汉族人群的基因频率：ml和m2基因频率分别为O．36和0．07：弱代谢者(PMs)、杂合子强代谢者(heEMs)和纯合子强代谢者(hoEMs)的发生率分别为16％、54％和30％。2、不同基因型受试者中兰索拉唑的药动学特征hoEMs和PMs组兰索拉唑口服给药的药时曲线均符合一房室开放模型。两组的模型参数AUC、Tl，2ke、CL／F、C。。和Tm。值分别为；3．23+1．08和11．05+3．23mg·h·L～、1．96+0．51和4．21+0．53h、16．55+6

7、．38和3．58+1Lm、1．10+0．34和1．73+0．56mg，L、2．44+0．85和2．33+0．94h。结果表明，两组受试者兰索拉唑的AUC、Tl，2蚧CLrF、C。。均值间差异有显著性妒<0．05)。结论1、CⅥ，2C19不同基因型是影响兰索拉唑药动学个体差异的重要原因。郑州大学2003届硕士学位论文兰索拉唑在国人不同基因型个体内的药动学2、兰索拉唑在CYP2C19强代谢型与弱代谢型个体间的药动学存在明显差异。表现为弱代谢型较强代谢型个体对兰索拉唑的消除明显减慢，C。。明显升高，AUC明显增大。3、应针对不同基因类型的患者施以个体化的兰索拉唑

8、治疗方案，弱代谢型个体应该减小给药剂量，或延长给药间隔。关键词：兰