DNA甲基转移酶在TGFβ诱导EMT中的功能研究

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1、万方数据DNA甲基转移酶在TGF-13诱导EMT中的功能研究⑧论文作者签名：圣超指导教师签名：啃陟论文评阅人1：昙昱』教型武邋太堂评阅人2：黄俊』熬拯浙江太堂评阅人3：塞4嬗值』教援』浙江太堂评阅人4．——评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：赵越』数耋墅浙迢太堂邹鱼堑教援』逝江太堂韭蕴教援』逝辽太堂一迕主二垣』敦型浙江太堂答辩日期：2Q15生!目!窆旦万方数据}IIIIIIIIIIIIIlUlUlIIIItltllItl』Y2783345浙江大学研究生学位论文独创性声明～本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行

2、的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝垒盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：乏趋签字日期：即fy年≥月多日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝鎏盘茔有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本入授权逝逛盘生可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学

3、位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：孑超导师签名：唯夥签字日期：似l佴)月弓日签字日期：矽f厂年；月乡日万方数据浙江大学硕士学术论文致谢时光飞逝，一转眼两年半的硕士学习阶段就要画上完满的句号了。我还清楚地记得当时报考生命科学研究院时坚定的决心，得到复试结果时激动的心情。我带着梦想和对生命科学研究的热情踏入了浙江大学这座高等学府。我对自己能够加入冯老师实验室这个大家庭感觉非常幸运。衷心感谢冯新华老师和肖睦老师两年多来对我的关心和教导!虽然冯老师作为院长，公务繁忙，但是冯老师还是会抽出宝贵的时间与我们进行科研方面的交谈，就

4、所遇到的问题和困惑进行耐心的指导和解答。从冯老师那里我总能得到新颖和独到的想法，对科研产生更加浓厚的兴趣。在冯老师辛苦的带领下，生研院才有今天繁荣的景象。还要感谢肖睦老师耐心的指导我的实验，及时的帮助我解决实验过程中遇到的问题，并给予相应的指导。衷心感谢生命科学研究院为我提供了一流的科研平台，感谢学院的各位老师在日常学习和生活中对我的关心和帮助。衷心感谢冯新华课题组的所有成员!感谢刘婷老师、许宁一老师平日在学习上和生活上的指导和帮助，感谢实验室的技术员夏卉在科研需求上提供的便利服务，感谢陈芬芬师姐在实验上对我的帮助，感谢所有的同学们!最后，我想感

5、谢我的父母和家人多年来默默的支持和鼓励!王超2014年12月10日万方数据浙江大学硕士学术论文中文摘要DNA甲基转移酶在TGF．13l诱导EMT中的功能研究浙江大学生命科学研究院硕士研究生导师细胞生物学王超肖睦转化生长因子．p超家族是一类多功能的细胞因子，TGF．p在胚胎发育以及成体组织平衡调控发挥着重要作用。TGF．B发挥多种细胞效应，包括细胞增殖，凋亡，分化。因此，TGF—B信号通路的调控异常与许多人类疾病密切相关。比如在癌症发生早期，TGF—B通过抑制细胞生长和促进细胞凋亡从而抑制肿瘤的发生。然而，在肿瘤发展后期由于恶性癌细胞失去了对TGF

6、—B抑制细胞生长的响应，激活的TGF一6信号有效地促进了癌细胞的转移和侵袭。在这个过程中上皮细胞一间充质转化(Em)发挥重要的作用。上皮细胞一间充质细胞转化过程中，上皮细胞开始表达间充质细胞特有的蛋白，并且上皮细胞失去极性。在上皮细胞紧密连接被破坏的同时，细胞的迁移能力增强。EMT在胚胎发育，伤口愈合，纤维化疾病以及癌症过程中都扮演着重要的角色。TGF．B能够诱导一些参与EMT的转录因子和转录调节因子的表达，包括6EFl、SIPl、Snail，从而诱导EMT。适当的DNA甲基化对于发育和正常细胞发挥功能至关重要。DNA甲基化的异常与多种疾病相关，

7、如癌症。一般来讲，与正常细胞比较，肿瘤细胞中甲基化的CpG程度相对降低，这造成了基因组的不稳定，也会更不定期的导致沉默的癌基因的激活。DNA甲基化是由紧密相关的DNA甲基转移酶家族(DNMTl、DNMT3A和DNMT3B)将S一腺苷甲硫氨酸的甲基基团转移到CpG二核苷酸的胞嘧啶上。考虑到TGF—D诱导的EMT和异常的甲基化现象在癌症中的重要性，我们对两者之间的关系很感兴趣。我们从质谱实验结果得到，Smad蛋白可能与DNAⅡI万方数据塑坚查兰堡主兰查笙奎皇壅塑墨甲基转移酶之间存在相互作用。首先，通过体内和体外相互作用实验证实Smad蛋白和DNMTs

8、之间的相互作用。然后，我们研究了DNMTs对TGF．D信号通路的影响。我们的实验结果证明了除了DNMT3A，DNMT3B和DNMT3L都