晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略

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1、晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科陈占红2016.7.23福州个人介绍陈占红p浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任医师p中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员p浙江省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青年委员会委员p浙江省细胞生物学会理事兼医学细胞生物学会专业委员会委员兼秘书p浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会委员CONTENTS内分泌治疗靶点的信号通路及耐药机制逆转ER+乳腺癌耐药治疗研究进展未来趋势和展望浙江省肿瘤医院ER信号通路引发基因组和非基因组效应调控乳腺细胞生长，是内分泌治疗应答的关键途径基因途径AF2AF1细胞生长非基因途径浙江

2、省肿瘤医院ZillM,etal.BiochimBiophysActa.2009;1795:62-81耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题ER缺失/突变生长因子受体通路活化：1.跨膜受体酪氨酸激酶信号通路活化协同因子表达2.细胞内第二信使介导通路的活化细胞周期蛋白激酶信号通路(CDK)肿瘤微环境改变浙江省肿瘤医院ImagefromOsborneCK,etal.AnnuRevMed.2011;62:233-247.BiancoSandGévryN.Transcription.2012;3(4):165-70;ZillM,etal.BiochimBiophysAct

3、a.2009;1795:62-81.TAM耐药机制TAM在细胞色素P450变异体2D6作用下的代谢、共调节子表达的改变生长因子信号ERα基因的通路增强突变PI3K/AKT/HER2信号通mTOR信号路激活通路激活原发性耐药MAPK/ERK生长因子信信号通路激号通路增强继发性活耐药u约50%的ER+患者在治疗初期即对TAM治疗无反应u在对TAM治疗有反应的患者中，30%～40%可发展为获得性耐药浙江省肿瘤医院柳慧星,等.肿瘤2015,35(09):1039-1044.AI耐药相关机制ER+乳腺癌患者细胞自主和非细胞自主机制及微环境导致AI耐药情况肿瘤微环境•ESM&

4、细胞成生长因子通路ER通路分•例如HER2突变•ER表达丢失或者扩增•ESR1突变或扩增没有芳香化酶相关的耐药途径在下列通路中第二信使突变细胞衰老和凋亡•PI3K通路•例如TP53突变•MAPK通路上皮-间充质转变•Notch,Hedgehog,WNT,TWIST1细胞周期调节机制•例如CCND1扩增浙江省肿瘤医院MaCX,etal.NatRevCancer.2015May;15(5):261-75ESR1突变主要与早期AI的治疗相关原发乳腺癌标本几乎没有ESR1突变ToyW,etal.NatGenet.2013Dec;45(12):1439-45.浙江省肿瘤医院

5、ESR1突变导致了非配体依赖的通路激活主要的突变发生在配体结合区域，主要的突变位点为•动物研究中ERα配体结合区域发生537，538，约占到整个突变ESR1突变后导致非配体依赖的通的70%以上路激活。•ESR1突变后，即使没有雌激素存在，ER通路仍是激活的。•抗雌激素治疗对此类患者无效ToyW,etal.NatGenet.2013Dec;45(12):1439-45.内分泌获得性耐药机制相关信号分子通路•跨膜酪氨酸激酶受体通路-表皮生长因子受体(EGFR)-胰岛素样生长因子受体(IGFR)-成纤维细胞生长因子受体(FGFR)•细胞内第二信使通路-PI3K/AKT/

6、mTOR信号通路•细胞周期蛋白激酶通路-cyclinD1-CDK4/6信号通路浙江省肿瘤医院MusgroveEA,etal.NatRevCancer.2009Sep;9(9):631-43CONTENTS内分泌治疗靶点的信号通路及耐药机制逆转ER+乳腺癌耐药治疗研究进展未来趋势和展望浙江省肿瘤医院逆转ER+乳腺癌耐药治疗研究进展雌激素受体下调剂mTOR抑制剂CDK4/6抑制剂PI3K抑制剂SERD浙江省肿瘤医院雌激素受体下调剂(SERD)：靶向ER的内分泌药物浙江省肿瘤医院JeselsohnR,etal.NatRevClinOncol.2015Oct;12(10)

7、:573-83PataniN,etal.MolCellEndocrinol.2014Jan25;382(1):683-94ER阳性晚期乳腺癌：只有氟维司群的临床研究得到了OS差异试验名称治疗样本量OS结果(月)ConfirmFas500mgvs.73626.4vs.22.3Fas250mgFirstFasvs.ANA20554.1vs.48.4SWOG0226Fas+ANAvs.70747.7vs.ANA41.3(p=0.049)三个AI，双膦酸盐，地诺单抗的晚期临床试验均未得到OS差异浙江省肿瘤医院氟维司群还可抑制ESR1突变的ERα转录达到抑制肿瘤效果1.00

8、多变量分析