新药临床前研究的剂量设计要点

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1、时，无法用显著性检验估计等效合格性。在一般情况下，当显著性检验结果为P>0.05，只要标准差小于均数的1/5时，例数>10时，即可估计等效分析合格(D二0.2)，这是最宽松的判断条件。现行新药长期毒性试验的数据处理不合理性是显而易见的，希望引起生物统计学家的关注和思考。表1等效判断临界值的变As界值《设两组例数和标准差相等)ox一1序号例数均数变化率(%)标准差变化率(%)标准误D二0.1D二0.2①106_月月d2.8831.73500004一10.003②10057819.348.6490阅37③10057910

2、.0054.321U.UU37一10.008④20-6872.9640州114一10.004⑤2005628.90010.0090以103⑥102105.3212.380一0.8717一10.874注释:△二二1孔一乳};均数变化率二△x/.,标准差变化率=△沂探为均数较大者);L为等效界值新药临床前研究的剂t设计要点黄守坚(中山大学医学院药理学教研室)摘要新药的临床前研究在确证新药的治疗作用，发现药物不良反应，提供lid床研究的剂童设计基本数据起重要的作用。本文针对以往新药报批材料中的存在问题和近代药理学理论，提出

3、应密切结合新药临床前研究的任务，完善给药剂1的设计。要根据新药的临床前研究的实验要求合理选择童反应或质反应观察指标;药物治疗效应要用量效关系表示，也应注意观察药物的作用随剂量增加而作用范围加大，从而佑计药物的器官选择性及在用药过程中可能发生的副作用;制作量效关系曲线所需的数据必须包括最小有效量和最大效应剂黄，剂量间隔应取对数等距;对全效关系数据要进行相关分析处理，但应进免把标准差过大、分布不呈正态的资料作参数统计;在一般药理试验、慢性毒性试验以及药动学研究中的剂童应根据在药效学学试验和急性毒性试验的治疗窗。强调这些剂

4、贵设计的基本原则应该贯穿于整个临床前的药理研究当中。并对新药临床前研究提出某些改进的建议。关键词新药I效关系剂1设计新药指首次合成或从生物体提取的有药理活性物质。在我国，任何改变给药途径、剂型、增加临床用途及仿制药都归纳到新药的管理范畴。新药的临床前研究又称动物实验阶段，其主要目的是在动物身上，确证新药的治疗作用，发现在人身上试用时可能发生的不良反应，从而为新药是否有必要进人临床研究作出明确的结论。对即将进人临床研究的新药，临床前药理研究为临床治疗剂量的设计提供基本线索，也为在临床试验中可能出现的毒性反应和处理提供客

5、观的根据。为了完成以上的任务，新药的临床前研究必须十分注重用药剂量的设计。本文针对在新药报批的材料中有关剂量设计的经常出现的问题作阐述。一、t效关系尽管在新药的报批材料不必包括药物的作用机制的研究资料，由于道德和伦理方面的原因，量效关系不可能从临床研究中完整地获得。量效曲线从量方面说明药物作用，其中可以提供从临床研究不能得到的有用的信息。例如，在离体实验中，药物的有效浓度比较大，如超过10一4mo1/L，则说明药物和作用部位的亲和力低，很可能是药物的非特异性作用;也很可能在整体动物不能达到如此的高血药浓度，而不能显示

6、离体实验的药效。在量效关系研究中要注意如下的问题:1.合理选择量反应和质反应指标:药物的效应可以表示为量反应，其强度可以定量，因此，从一个样本，423通过逐渐增加剂量，记录其效应强度的改变便可得出量效关系曲线。为了观察其变异范围，常用6一10样本，并计算平均值和标准差，用平均值作曲线，而标出标准差以显示其样本的变异范围。而另一些药理效应，仅能用有效或无效等全或无的定性指标来表示，从单一样本并不能作出量效曲线。由于动物对药物的反应存在由个体差异，其量效关系可表示在对群体的影响。这样每剂量应该给药到一组动物，一般每组动物

7、数10一20只(不小于6只)观察并记录阳性率。利用阳性率和剂量(浓度)的对数同样可以作出量效关系曲线。比较量反应量效曲线和质反应量效曲线，前者的制作需用动物数较少，效率较高;而后者所需动物数虽较多，但终点的判定比较精确，量效曲线的斜率较陡，较适宜于计算半数有效量，判断药物的效价。每种药理实验指标是用量反应或质反应记录都有明确的规定，如把量反应的指标改作质反应记录，将会丧失大量的有用资料;相反，把质反应当量反应记录，如用扭体法作痛阑测定时，扭体是全或无的质反应，把它改为扭体的次数作量反应记录，将会出现很大的误差。2多个

8、效应和剂量的关系在一般意义上，量效关系指的是药物在一定范围内，某一效应的强度随药物的剂量增加而增加，到达最大效应剂量下，增加剂量并不能进一步提高药物的效应强度。但是，特别应该提出注意的是，药物作用的器官选择性是相对的，随着药物剂量的进一步增加，药物的作用范围可进一步增宽，这是另一层次的量效关系，此量效关系对于评价药物的器官选择性特别有用，并可以