新药临床前毒理学研究

《新药临床前毒理学研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、第四章新药临床前毒理学研究（ToxicologyStudybeforeClinic）药剂学教研室杜倩第一节研究目的和意义1、研究意义使上市新药在临床治疗剂量下无毒，提高临床使用的安全性。成功的例子：如青霉素致敏导致许多病人死亡后，人们便进行多方面的深入研究，了解到引起过敏反应的机制是由于青霉素在人体内遇到蛋白质等物质后，生成青霉素酸等半抗原，找出了与人类有同样反应的动物模型－豚鼠，建立起检测这类药物的致敏方法。2、局限性WHO在《临床前药物安全实验原则》一书中指出：“虽然事先对生物活性物质进行了最仔细彻底的科学研究，但给人使用仍总是不可避免地冒一定风险”。造成风险的原

2、因主要来自两方面：一方面是新药本身；另一方面来自毒理学研究手段。（1）新药本身：不断改变化学结构和由之而产生的药理学特征，往往超出人们原有的知识，超出经验和研究手段所达到的预测能力。（2）毒理学研究手段（动物毒性实验）：①实验动物和人为药物反应的种属差异；②实验动物的数量有限，那些发生率低的毒性反应，在少量的动物中难以发现；③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一；④毒性实验所用的动物都是健康的，而临床用药的病人则可能同时患有多种疾病；⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法与临床用药相差甚远，特别是那些毒性低、给药量很大的药，有时会给实验结果造成假象。3、内

3、容和要求（1）内容：急性毒性研究（Acutetoxicology）长期毒性研究（long-termtoxicology）特殊毒性研究（SpecialtoxicologyTest）其他相关毒性研究（2）要求：1．给出毒性剂量不仅要测出急性毒性的LD50，使我们粗浅了解该药单次给药的毒性剂量，还要了解连续长期给药产生毒性的剂量。2．确定安全剂量范围要知道单次或多次给药在多大范围内不仅有效(主要药效学)而且不产生毒性和不良反应，安全范围越大，则作用越好。3．发现毒性反应通过动物的毒性反应症状为临床用药的安全性监护提供依据，预防毒性和不良反应的发生，一旦发生便可及时采取措施。

4、4．寻找毒性靶器官它不仅能为药物毒性防治提供依据，还有可能为开发新药提供线索。5．判断毒性的可逆与否动物出现毒性反应，必须搞清能否恢复，一般来讲，可逆性毒性反应不影响新药注册，如有不可逆性损伤，则一般不批准上临床。6．解救措施特别是作用强而猛、安全范围小的药物。第二节急性毒性试验（Acutetoxicology）1、定义：指动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。2、方法：定性观察：观察服药后动物有哪些中毒表现，其毒性反应出现和消失的速度如何，涉及哪些组织和器官，最主要的可能毒性靶器官是什么，损伤的性质及可逆程度如何，中毒死亡过程有哪些特征，

5、可能的死亡原因是什么等。定量观察：观察药物毒性反应与剂量的关系，主要指标有近似致死剂量，半数致死剂量和致死剂量，其中以LD50为主要定量指标(小动物)。相关名词最大耐受量（Maximaltolerancedose,MTD）：不引起受试对象死亡的最高剂量。最小致死剂量（Minimallethaldose,MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量。半数致死量（Medianlethaldose,LD50）：在一定试验条件下引起50%动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。未见反应剂量（Noobservedeffectlevel,NOEL）或未见不良反应剂量（Noobs

6、ervedadverseeffectlevel,NOAEL）一、作用意义1．了解新药急性毒性的强度2．可计算新药相对毒性参数3．为临床毒性不良反应提供参考依据4．为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据5．其他方面：系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外)也须参考LD50，看生物效应有无明显差别，以抑制药物转运二、基本内容和要求(《药物非临床研究质量管理规范》)1．动物应符合国家有关规定的等级要求，并具有实验动物质量合格证①种类：啮齿类和非啮齿类各一种；②体重：小鼠体重18－22g，大鼠体重120－150g，同次试验体重相差不超过20％；③健康、成年；④

7、性别：雌雄各半；⑤动物数：一般原则是使用尽量少的动物数，获得尽量多信息。2.受试物急性毒性研究的受试物应能够代表临床试验受试物和上市药品，与临床试验受试物和上市药品符合同一质量标准。如果受试物为复方制剂，建议进行各成分单独给药的试验和按复方制剂比例联合给药的试验，以提示有无增毒作用，或是否出现新的毒性。如果受试物在贮存条件下易发生降解，建议以含降解产物量最高的受试物进行急性毒性试验，并与临床样品的急性毒性试验结果比较。3.给药途径一类药及可溶于水的至少须两种给药途径，其中一种必须是临床给药途径，和一种能使原型药物较完全进入循环的途径（如静脉注射）。如