中国人群IgA肾病相关基因MEGSIN的单核苷酸多态性的检测和单倍型图谱的构建

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1、中山大学硕士学位论文中国人群IgA肾病相关基因MEGSIN的单核苷酸多态性的检测和单倍型图谱的构建姓名：黄霜申请学位级别：硕士专业：医学遗传学指导教师：王一鸣20060609中国人群IgA肾病相关基因MEGSIN的单核苷酸多态性的检测和单倍型图谱的构建中国人群IgA肾病相关基因MEGSlN的单核苷酸多态性的检测和单倍型图谱的构建专业：医学遗传学学位申请人：黄霜导师：王一鸣教授中文摘要全球范围内，IgA肾病(IgANephropathy,IgAN)是最为常见的原发性。肾小球疾病，也是导致终末期肾病(End．StageRenalFailure，ESRD)最主要

2、的病因之一，约10～20％患者在确诊后10～20年内不可避免的进行性发展到ESRD。到目前为止，IgA。肾病的病因和发病机理尚未完全清楚，国内外大量的研究进展表明本病与遗传因素、环境因素相关，属多基因疾病。MEGSIN基因是在肾小球系膜细胞优势表达的基因，是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一个新成员。本课题组在前期的研究中采用传递不平衡检验(transmissiondisequilibriumtest，TDT)和单倍体相对风险(haplotyperelativerisk，1-tm％分析法对MEGSIN基因3’端非翻译区的C2093T和C2180T区的基因多态性进

3、行分析研究后发现，2093C和2180T与IgA肾病相关，同时大样本的病例．对照研究也支持上述结果，因此推测MEGSIN基因是IgA肾病的相关基因。为了进一步阐明本基因的多态性及构建单倍型域和单倍型，本研究选取208例彼此无血缘关系的中国汉族个体，提取基因组DNA，对包含外显子、外显子一内含子交界区及5’UTR区、31UTR区的PCR产物进行直接测序，综合正反向测序结果识别和鉴定基因内SNPs(singlenucleotidepolymorphisms)。所得结果在美国国立生物技术信息中心(NCBI)的SNP数据库(dbSNP)中进行查询和比较；基因频率大

4、于5％的16个SNPs利用Haploview软件包进行连锁不平衡分析(1inkage中国人群Igh肾病相关基因MEGSIN的单核苷酸多态性的检测和单倍型图谱的构建disequilibrium，LD)、单倍型域(Haplotypeblock)和单倍型(Haplotype)的构建。本研究在所有研究对象中共发现24个SNPs，22个位于非编码区，2个位于编码区；其中22个为替换型SNP，1个为插入型SNP，另一个为缺失型SNP；其中有6个SNPs在数据库中未报道：数据库已报道的4个SNPs，本次研究未能在中国人群中证实。连锁不平衡的分析结果表明整个基因被划分为两

5、个单倍型域，前两个SNPs组成一个小的单倍型域；chrl8：59610346至chrl8：59623523间14个SNPs存在强连锁不平衡，它们位于一个大的单倍型域中。进一步分析两个单倍型域内所有单倍型，发现每个单倍型域内的常见单倍型只有有限的几种，与国际上有关单倍型域的研究结果一致。本研究首次对中国汉族人群MEGSIN基因进行单核苷酸多态性、单倍型域以及单倍型的分析。本次研究表明，中国汉族人群MEGSIN基因的多态性分布与美国数据库中基于高加索人群的资料存在差异。本研究不仅有利于了解MEGSIN基因结构，且为在中国人群中研究MEGSIN基因相关疾病提供可

6、靠数据。关键词：MEGSIN：单核苷酸多态性；单倍型域；单倍型II中国人群IgA肾病相关基因MEGSIN的单核苷酸多态性的检测和单倍型图谱的构建IdentificationofSingleNucleotidePolymorphismandconstructionofhaplotypeMapofMEGSINGeneamongChinesePopulationMajor：MedicalGeneticsName：HuangShuangSupervisor：ProfessorWangYiming英文摘要ImmunoglobulinAnephropathy(19AN

7、)isthemostcoml／lon埘maryglomerulonephritisintheworld．ItischaracterizedbythepredominantdepositionofleAinthemesangialandparamesangialregionsofthekidney．Itisalsooneofthemaincausesforend—stagerenalfailure(ESRD)．About1020％ofpatientswithIgAnephropathydevelopESRD10～20yearsafterthetimeofre

8、nalbiopsy．Ithasbeenbelievedthatth