药品杂质谱控制关键技术平台的建立

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1、药品杂质谱控制药品杂质谱控制关键技术平台的建立关键技术平台的建立20102010，，33抗生素室杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁纯度控制第一次飞跃杂质控制第二次飞跃杂质谱控制©©ImpurityProfileImpurityProfile（（（杂质谱）杂质谱杂质谱））:Adescriptionofthe:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinaidentifiedandunidentifiedimpuritiespresent

2、inadrugsubstance.drugsubstance.对存在于药品中所有已知杂质和对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。未知杂质的总的描述。抗生素室杂质谱控制与杂质控制的区别？杂质谱控制与杂质控制的区别？头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A，4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-

3、甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B抗生素室有关物质控制理念的变迁有关物质控制理念的变迁©©BP80BP80BP80提出有关物质(Relatedsubstance)的提出有关物质提出有关物质(Relatedsubstance)(Relatedsubstance)的的概念概念©©BP98BP98BP98是控制药物杂质的一个重要“分水岭”是控制药物杂质的一个重要是控制药物杂质的一个重要““分水岭分水岭””：该版药典不仅在附录中首次收载

4、了有关物：该版药典不仅在附录中首次收载了有关物质及残留溶剂检查通则，增加了杂质研究指质及残留溶剂检查通则，增加了杂质研究指导原则。且在各论项下对导原则。且在各论项下对导原则。且在各论项下对已知杂质分别制订已知杂质已知杂质分别制订分别制订了限度，并提供了所有已知杂质的名称、分了限度，并提供了所有已知杂质的名称、分子式和结构式。子式和结构式。抗生素室杂质谱控制的基本要求杂质谱控制的基本要求1.1.1.药品中的所有杂质被有效的分离；药品中的所有杂质被有效的分离；2.2.2.知道每一个杂质的来源与结构；知道每一个杂质的来

5、源与结构；3.3.3.对每一个杂质的生理活性有所了解；对每一个杂质的生理活性有所了解；4.4.4.质控分析方法有良好的粗放性。质控分析方法有良好的粗放性。抗生素室所涉及的科学问题所涉及的科学问题1.1.1.复杂体系样品的分离分析复杂体系样品的分离分析•••是否分离完全？是否分离完全？•••如何定性、定量？如何定性、定量？•••如何建立稳健的色谱方法？如何建立稳健的色谱方法？2.2.2.微量组分的结构确证微量组分的结构确证3.3.3.微量组分的毒性评价微量组分的毒性评价•••微量组分的毒性评价方法微量组分的毒性评价

6、方法•••结构与活性的关系研究结构与活性的关系研究抗生素室杂质谱分析的基本策略杂质挥发性杂质有机杂质无机杂质残留溶剂其它RP-HPLC互补方法ICP-MS离子色谱HS-GCGC-MS不同检测器HPCE梯度洗脱HPTLC抗生素室残留溶剂测定知识库残留溶剂测定知识库残留溶剂测定知识库定性方法优化定量知识库知识库知识库计算机初筛确证色谱柱选择辅助条件知识库知识库知识库优化知识库非极性极性气态红外质谱库色谱系统色谱系统光谱库抗生素室抗生素室抗生素室溶剂化参数模型溶剂化参数模型HHH16logSP=c+r⋅R2+s⋅π2+

7、a⋅∑α2+b⋅∑β2+l⋅logL抗生素室甲磺酸帕珠沙星中未知有机挥发物的结构确定甲磺酸帕珠沙星中未知有机挥发物的结构确定甲磺酸帕珠沙星样品的GC-MS总离子流色谱图抗生素室原方法新方法新方法分析方法的有效性（氨苄西林钠分析方法的有效性（氨苄西林钠//舒巴坦钠）舒巴坦钠）抗生素室不同检测器在抗生素中的应用不同检测器在抗生素中的应用罗红霉素混合溶液HPLC-UV-ELSD图阿奇霉素混合溶液HPLC-UV-ELSD图1：溶剂峰2：RU39001杂质峰1：溶剂峰2:N-氧基-阿奇霉素3：RU39342杂质峰4：罗红霉

8、素主峰3:Desosaminy-阿奇霉素4:阿奇霉A5:氧基-红霉素6：阿奇霉素FLD1A,Ex=278,Em=340(D:DATA-1RAPARAPA0010.D)LU1.9322.0327617.451541.6937.2058.660312.3346.71111.61019.29222.4092.7808.1759.45510.36112.93120.2710