MTA通过抑制自噬流激活Notch通路促进hDPCs生长

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1、MTA通过抑制自噬流激活Notch通路促进hDPCs生长(申请清华大学理学硕士学位论文)培养单位：化学系学科：化学研究生：仇伟指导教师：张雅鸥教授二○一七年五月MTA-inducedNotchactivationenhancehDPCsproliferationbyinhibitingautophagicfluxThesisSubmittedtoTsinghuaUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofMasterofScienceinChe

2、mistrybyWeiQiuThesisSupervisor:AssociateProfessoryaouZhangMay,2017摘要摘要MTA全称三氧化矿物（MineralMrioxideAggregate），作为一种新型硅酸钙盐类盖髓材料，自20世纪90年代上市以来因其良好的生物相容性，抗菌、抑菌性，以及促进牙髓细胞生长与分化等良好的盖髓效果，广泛应用于牙科临床领域，引起了国内外学者的广泛研究。然而，MTA促进牙髓细胞生长与分化的分子机制研究的并不是很清楚。Notch信号通路是细胞内一条进化上高度保守的信号通路，

3、在细胞、器官以及个体发育过程中调控细胞增殖，分化以及细胞命运决定发挥着重要的功能。已有报道Notch信号通路的活化显著促进hDPCs的生长，并能维持细胞干性和分化能力，表明Notch信号通路参与了牙髓细胞（hDPCs）的生长与分化的调控过程。与Notch信号一样，细胞自噬也是在进化上高度保守的信号通路，是细胞内蛋白降解机制之一，在调控细胞增殖、分化、凋亡、以及免疫等过程中发挥着重要的功能。细胞自噬主要通过形成双层膜的自噬小体囊泡，将待降解蛋白包裹起来，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，利用溶酶体中酸性条件和酶降解其包裹的功

4、能异常蛋白或者细胞器，为细胞在应激如缺氧或者饥饿等特殊环境下满足本身代谢的和细胞自我更新的需要提供物质和能量。Notch信号通路以及细胞自噬都是调节细胞生长和分化的重要信号通路，本课题的研究目的是探究MTA在促进牙髓细胞生长和分化的过程中Notch信号通路以及细胞自噬在其中的作用。通过深入研究MTA浸提液处理牙髓细胞，检测其生长分化过程中Notch信号通路与细胞自噬活性变化及其之间的关系。通过深入研究我们发现了牙髓细胞在用MTA浸提液处理24小时后，细胞内Notch1-Hes1信号通路活性显著增强，Notch1和Hes

5、1蛋白明显上调；进一步研究我们发现MTA通过抑制自噬体与溶酶体的融合阻遏自噬流，导致作为自噬的底物Notch1的降解受阻，Notch1在细胞内积累，进而活化细胞内Notch1-Hes1信号通路，解除细胞周期抑制蛋白家族对细胞周期的抑制，加快牙髓细胞分裂和生长。本课题探究了MTA介导的Notch信号通路激活促进牙髓细胞生长分化的分子机理，阐述了细胞自噬与Notch信号通路共同调控牙髓细胞生长分化之间的关系，对于指导临床正确使用三氧化矿物和在此基础上开发出更好的补牙材料具有非常重要的现实意义。关键词：三氧化矿物；自噬流；N

6、otch信号通路；牙损伤修复IAbstractAbstractMTA（MineralMrioxideAggregate）isanewtypeofcalciumsilicate-basedpulpcapmaterials,whichhasbeenwidelyusedindentalclinicalfieldbecauseofitsgoodbiocompatibility,antibacterialandcappingeffectsincethe1990s.Notchsignalingisahighly-conserved

7、signalpathwaywhichplaysacentralroleinregulatingcellproliferation,differentiation,andcellfatedecisions.RecentstudieshaveshownthatNotchsignalingplaysanimportantroleinthegrowthanddifferentiationofhDPSCs.TheactivationofNotchsignalingpathwaypromotescellproliferationw

8、hileinhibitsdifferentiationinhDPSCs.Autophagyisalsoahighly-conservedsignalpathwayinevolutionwhichservesasoneofthemechanismsofintracellularproteindegradation,andplaysa