新型脯氨酸羟化酶抑制剂BT1001和BT1011抗肝纤维化的作用及机制研究

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1、分类号：R516.2单位代码：10183研究生学号：2011731068密级：公开吉林大学博士学位论文新型脯氨酸羟化酶抑制剂BT1001和BT1011抗肝纤维化的作用及机制研究StudyontheeffectandmechanismofnewprolinehydroxylaseinhibitorBT1001andBT1011onliverfibrosis作者姓名：王中峰专业：内科学研究方向：肝脏纤维化指导教师：高普均教授培养单位：白求恩第一医院2018年6月新型脯氨酸羟化酶抑制剂BT1001和BT1011抗肝纤维化的作用及机制研究Studyontheeffectandmechan

2、ismofnewprolinehydroxylaseinhibitorBT1001andBT1011onliverfibrosis作者姓名：王中峰专业名称：内科学研究方向：肝脏纤维化指导教师：高普均教授学位类别：医学博士培养单位：白求恩第一医院论文答辩日期：2018年6月2日授予学位日期：年月日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席牛俊奇教授吉林大学第一医院委员刘镇宁教授吉林大学高素君教授吉林大学第一医院李娟教授吉林大学公卫学院李玉新教授东北师范大学姜晶教授吉林大学第一医院郝东云教授吉林省农业科学院未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均

3、不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据

4、库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：内科学论文题目：新型脯氨酸羟化酶抑制剂BT1001和BT1011抗肝纤维化的作用及机制研究作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：吉林省长春市新民大街71号（130021）吉林大学白求恩第一医院作者联系电话：中文摘要新型脯氨酸羟化酶抑制剂BT1001和BT1011抗

5、肝纤维化的作用及机制研究病毒性肝炎、酒精、药物等多种病因均可以导致肝脏纤维化，最终进展为肝硬化、肝癌。临床上去除或控制病因可以在一定程度上控制疾病的进展，但仍有一些肝纤维化依然持续存在。研究肝纤维化的发生机制是阻止肝纤维化发展及逆转肝纤维化的关键。肝纤维化是肝脏损伤后机体修复失衡的结果。肝星状细胞在肝纤维发生过程中起着至关重要的作用，因此它一直以来被做为抗纤维化治疗研究的靶细胞。抑制肝星状细胞活化是目前肝纤维化的治疗热点。使肝星状细胞失活和使已活化的肝星状细胞被诱导凋亡两种途径达到抗纤维化的目的。尽管抗纤维化临床研究工作取得一定的进展，但除了针对病因的治疗疗效比较确切以外，其他方

6、法或证据不足，或疗效不满意，或作用机制不清，或副作用较大不能广泛用于临床。即便是针对病因的抗乙型肝炎或丙型肝炎治疗，也不能解决全部问题，特别是晚期肝纤维化的治疗问题。因此，从基础研究做起，针对肝纤维化及肝硬化形成的共同关键靶点的治疗可能是最有希望的。活化的肝星状细胞分泌的胶原蛋白过量沉积是导致肝纤维化发生的主要原因。胶原蛋白中存在的羟基脯氨酸在其它蛋白质中不存在，它不是直接参与胶原的生物合成，是在已经合成的胶原的肽链中通过脯氨酸经羟化酶作用转化而来的。因此，干预4-羟基-脯氨酸羟化酶酶活性已被公认为抑制过剩胶原（即纤维化）的有效途径。本研究收集吉林大学第一医院肝胆外科住院并因胆管

7、癌手术切除的肝组织10例，通过体外灌注法分离得到原代肝星状细胞。我们选取肝星状细胞系LX2和原代肝星状细胞设计体外实验，应用新型羟脯氨酸抑制剂BT1001和BT1011进行体外刺激，通过免疫组化、流式细胞术、Real-TimePCR和Elisa等方法来研究BT1001和BT1011对肝星状细胞的作用和机制。同时，利用大鼠体内实验来进一步验证我们的体外实验结论。研究表明，BT1001和BT1011可以显著抑制LX2细胞分泌的α-SMA的量。BT1001I和BT1011高剂量供试品组