抗癌肽的共给药_靶向修饰及其相关机理研究

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1、分类号：Q74单位代码：10183研究生学号：2015341014密级：公开抗癌肽的吉林大学共给药博士学位论文靶向修饰及其相关机胡翠华理研究2018年5月吉林大学抗癌肽的共给药/靶向修饰及其相关机理研究Theco-administration/targetedmodificationtoanticancerpeptideandthemechanismstudy作者姓名：胡翠华专业名称：生物化学与分子生物学研究方向：多肽的药物的设计、应用及机理研究指导教师：陈育新教授学位类别：理学博士培养单位：生命科学学院论文答辩日期：2018年5月25日授予学位日期：年月日答

2、辩委员会组成：姓名职称工作单位主席曾宪录教授东北师范大学委员魏民教授东北师范大学施维教授吉林大学金英花教授吉林大学万由衷教授吉林大学未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对

3、本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士□博士学科专业：论文题目：作者签名：指导教师签

4、名：年月日作者联系地址（邮编）：作者联系摘要摘要抗癌肽的共给药/靶向修饰及其相关机理研究随着医疗水平的进步，人们已经可以治愈或控制很多种类的疾病，但癌症仍然是导致死亡率最高的疾病之一。临床上对癌症的治疗手段包括传统的手术治疗、化学治疗和放射治疗，但这些药物的毒副作用和高复发率限制了其药效的发挥。近年来，一些优秀的抗肿瘤药物和治疗策略陆续出现，例如靶向治疗药物和免疫治疗等，并取得了良好的疗效，显示出强大的潜力，但高昂的治疗费用也使人们望尘莫及。因此，开发一种高效、低毒、高选择性而不易产生耐药性的抗肿瘤药物迫在眉睫。抗癌肽（ACP）由于其具有广谱的抗癌活性、杀灭癌

5、细胞迅速、不受传统化疗耐药突变的影响、与传统抗肿瘤药物具有良好的协同效应、有一定的选择性以及突出的组织渗透性等特点，使其具备开发成为高活性、低毒性、高组织渗透性的新一代抗肿瘤药物的潜质，然而，如何进一步提高其针对肿瘤的靶向性仍叩待解决。本研究以阳离子膜活性抗癌肽HPRP-A1以及肿瘤凋亡诱导肽kla为研究对象，将肿瘤靶向/穿透肽iRGD和细胞穿透肽TAT通过共给药和共价偶联修饰等方式，对HPRP-A1和kla进行修饰和改造，以提高其抗癌活性、肿瘤穿透性以及靶向性，探索新的抗癌药物研发和治疗策略。1.阳离子抗癌肽HPRP-A1与肿瘤靶向肽iRGD共给药及其机理研

6、究iRGD是广泛应用的肿瘤靶向/穿透肽，由于其内涵的RGD片段可以首先与整合素蛋白超家族αvβ3和αvβ5进行特异性结合，使与其共给药的药物分子具有肿瘤靶向性，通过酶切暴露CRGDK片段后，进一步与细胞膜表面的NRP-1受体特异性结合，使与其共给药的药物分子具有更强的肿瘤渗透性。在本研究中，我们研究了HPRP-A1与iRGD共给药后对A549细胞体内外抗癌活性、对A549细胞3D细胞球的渗透性以及抗癌机理。结果证实，iRGD可以通过共给药的方式显著提高HPRP-A1对非小细胞肺癌A549细胞系的抗癌活性以及特异性，同时通过提高其对膜的通透性而使细胞摄取率提高，

7、更多的多肽进入细胞后通过与线粒体膜作用，诱导caspase依赖性的细胞凋亡。这些研究结果证实将阳离子抗癌肽与肿瘤靶向肽共给药也是一种提高抗癌肽活性和靶向性的有效途径。2.阳离子抗癌肽HPRP-A1的靶向修饰及其机理研究进一步，我们将肿瘤靶向肽iRGD共价偶联修饰到阳离子抗癌肽HPRP-A1I吉林大学博士学位论文的C-末端，设计合成出新的包括抗癌活性域和肿瘤靶向域的杂合肽HPRP-A1-iRGD。以NRP-1高表达的A549细胞、MDA-MB-231细胞以及NRP-1低表达的HUVEC细胞为模型，测试修饰前后多肽体内外膜选择性，同时，评价了多肽对A5493D细胞

8、球的渗透性以及A549异种移植肿瘤模型