巨噬细胞源性泡沫细胞形成与巨噬细胞迀移信号通路的调控机制

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1、分类号：R392.11单位代码：10183巨噬研究生学号：2013341001密级：公开细胞源性泡沫细吉林大学胞形成博士学位论文与巨噬细胞迁移信安冬号通路的调控机制安2018年6月冬吉林大学巨噬细胞源性泡沫细胞形成与巨噬细胞迁移信号通路的调控机制Mechanismofmacrophagefoamcellformationandmigrationpathway作者姓名：安冬专业名称：微生物学研究方向：人类心血管疾病指导教师：孔维教授学位类别：理学博士培养单位：生命科学学院论文答辩日期：2018年6月2日授予学位日期：年月日答辩委员会组成：姓名职称工作单位主席梁争论研究员中国食品药品检定研

2、究院委员魏民教授东北师范大学凌虹教授哈尔滨医科大学刘平黄研究员中国农科院哈尔滨兽医研究所涂长春研究员军事科学院军事医学研究院中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士√博士学科专业：微生物学论文题目：巨噬细胞源性泡沫细胞形成与巨噬细胞迁移信号通路的调

3、控机制作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：长春市高新技术产业开发区前进大街2699号吉林大学，生命科学楼430室，130012作者联系电话：18186832396中文摘要巨噬细胞源性泡沫细胞形成与巨噬细胞迁移信号通路的调控机制动脉粥样硬化是一种由于血管斑块的堆积而使动脉血管堵塞的慢性疾病。在西方国家，动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的主要表现形式和致死病因。当疾病发展至后期时，根据其所影响的动脉位置不同，动脉粥样硬化会演变为冠状动脉疾病、中风、外周动脉疾病及肾脏问题。动脉粥样硬化的主要成因为脂质、巨噬细胞、平滑肌细胞、T淋巴细胞及纤维组织在动脉中大量堆积，形成动脉粥样斑块

4、从而堵塞血管。在动脉粥样硬化病程中一个明显的标志为载脂的巨噬细胞在内皮下区域的大量积累。这些载脂蛋白的细胞会促进动脉壁中的炎症反应并导致多种十分严重的病理学后果，诸如血管壁的出血，破裂和钙化，而这些载脂的巨噬细胞通常也被称为泡沫细胞。泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化疾病进程中一个很重要的过程。在早期动脉粥样硬化斑块中，从单核细胞分化而来的巨噬细胞逐步成熟并开始摄取低密度脂蛋白（LDL）和修饰的低密度脂白，例如氧化性低密度脂蛋白。而摄取了氧化性低密度脂蛋白的巨噬细胞随即转化为泡沫细胞，这些细胞随后会被进一步被激活成为动脉粥样硬化的中心。然而，对于泡沫细胞形成机制的研究还不够全面和深入，还有很

5、多问题需要研究和探索。溶血磷脂酸（Lysophosphatidicacid，LPA）是一种简单的磷脂，它可以在多种活细胞中发挥其生物学作用。根据已有研究显示，LPA在动脉粥样硬化斑块伤口中大量积累，而血浆中LPA的水平升高也可影响内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）、单核细胞和巨噬细胞的分化功能，进而影响血管细胞的生理和病理功能，从而促进和影响血管疾病的进程。在动脉粥样硬化病程中有另外一种重要的诱导剂，脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）,也被称为内毒素，其具有多种生物学活性并且为革兰氏阴性菌感染后所造成病理后果的主要原因。作为革兰氏阴性细菌外膜中高度炎症成分，

6、LPS可以诱导体外巨噬细胞形成泡沫细胞并在体内造成动脉损伤，加速动脉粥样硬化的形成。然而，对于ILPA与LPS在巨噬细胞形成泡沫细胞过程中的具体诱导机制还不清楚。本研究旨在探索在动脉粥样硬化疾病形成过程中，LPA与LPS诱导巨噬细胞形成泡沫细胞与巨噬细胞迁移通路中的调控机制。在本研究中，首先发现在巨噬细胞中溶血磷脂酸（LPA）增强了脂多糖（LPS）诱导的氧化性低密度脂蛋白（oxLDL）的摄取，加速了泡沫细胞的形成。在接下来的实验中的结果表明LPA与LPS大量诱导CD14信使RNA与蛋白的表达。CD14作为LPS受体中的一员，其在LPA诱导的生物学功能中的作用还不是十分明确。因此，通过实

7、验探究CD14在LPA信号通路中的作用。在巨噬细胞中对CD14进行基因敲低后，LPA与LPS诱导的oxLDL的摄取几乎被完全抑制，这表明在巨噬细胞中发现了CD14对于LPA与LPS诱导的oxLDL摄取/泡沫细胞的形成起到了调控作用。为了进一步探究CD14调控这一过程的分子机制，通过实验，发现LPA与LPS显著诱导了清道夫受体AI（ScavengerreceptorAI）的表达，而SR-AI已被报道在巨噬细胞源性泡沫细胞的形成中过程起着重要的调控