大鼠4-壬基酚低剂量长期经口暴露代谢动力学研究及雌性生殖毒性初探

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1、学校代码：10286分类号：R155密级：公开UDC：614学号：152927大鼠4-壬基酚低剂量长期经口暴露代谢动力学研究及雌性生殖毒性初探研究生姓名：曹卫鑫导师姓名：许茜申请学位类别医学硕士学位授予单位东南大学一级学科名称公共卫生与预防医学论文答辩日期2018年05月26日二级学科名称营养与食品卫生学学位授予日期2018年06月20日答辩委员会主席蔡云清教授评阅人李磊教授孙桂菊教授2018年06月06日硕士学位论文大鼠4-壬基酚低剂量长期经口暴露代谢动力学研究及雌性生殖毒性初探专业名称：营养与食品卫生学研究生姓名：曹卫鑫导师姓名：许茜本

2、论文获国家自然科学基金面上项目（81673171）和江苏省科技厅重点研发（社会发展）计划项目（BE2015646）资助。TOXICOKINETICSANDREPRODUCTIVETOXICITYFROMLOW-DOSELONG-TERMEXPOSURETO4-NONYLPHENOLINFEMALERATSAThesisSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofMedicineBYCaoWei-xinSupervisedbyProf.XuQianSchoolofPu

3、blicHealthSoutheastUniversityMay2018SupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(81673171)andSocialDevelopmentResearchProgramofJiangsuProvinceScienceandTechnologyDepartment(BE2015646).东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研宂成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文

4、中不包含其他人已经发表或撰写过的研宂成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研宄生签名：期：＿日东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研宂所、国家图书馆、《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社有限公司、万方数据电子出版社、北京万方数据股份有限公司有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内

5、的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布（包括以电子信息形式刊登）论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布（包括以电子信息形式刊登）授权东南大学研宄生院办理。－研宂生签名：师签名日期：＼ｊ．导ｆ中文摘要大鼠4-壬基酚低剂量长期经口暴露代谢动力学研究及雌性生殖毒性初探摘要研究生：曹卫鑫导师：许茜教授东南大学公共卫生学院4-壬基酚（4-NP）作为一种典型的环境内分泌干扰物（EDCs），广泛存在于环境介质中，经食物链生物富集、生物放大作用，最终进入人体，可对机体内分泌、生殖系统产生影响。经口暴露是人群4-NP的主要

6、暴露途径，具有低剂量、持久性的特点。现有研究主要集中于单次染毒或高剂量染毒，染毒剂量最低为10mg/kg，时间最长为14天，未能贴合4-NP暴露的实际情况，且生殖毒性研究多关注雄性大鼠，4-NP致雌性生殖毒性的研究鲜有报道。研究4-NP低剂量长期经口暴露的代谢动力学行为，并以此为基础探讨雌性生殖毒性具有科学价值和现实意义。本文通过检测雌性大鼠在4-NP低剂量长期经口暴露下，血清中4-NP经时变化，通过MSEXCEL加载PKSolver工具计算4-NP代谢动力学参数，探讨4-NP在体内的代谢动力学行为。同时基于课题组前期研究，从4-NP低剂量

7、长期经口暴露对性激素分泌影响，以及子宫组织能量代谢相关蛋白表达水平两个角度，探讨4-NP低剂量长期经口暴露对雌性大鼠的生殖毒性作用。研究内容具体包括以下两个部分：一、大鼠4-壬基酚低剂量长期经口暴露的代谢动力学研究80只雌性SpragueDawley（SD）大鼠根据体重随机分为对照组、低-、中-、高剂量组，根据丹麦环保局设定的4-NP每日可耐受摄入量（TDI：5μg/kg），确定中剂量组大鼠每日暴露剂量为500μg/kg（TDI×100（种属系数10×不确定系数10）），低剂量组为50μg/kg，高剂量组为10mg/kg，对照组接受赋形剂羧

8、甲基纤维素钠（CMC-Na）处理，所有大鼠连续灌胃17周。在染毒前（0天），染毒之后的第1、2、4、6、8、10、13、17周周末，每组选取计划在17周处死的大鼠5只，经尾静脉采