细胞角蛋白18在非小细胞肺癌发生发展中的功能意义

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1、分类号：R655.4学校代码：10062密级：学号：2013701089博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：细胞角蛋白18在非小细胞肺癌发生发展中的功能意义TITLETheroleofcytokeratin18intheprogressofnon-smallcelllungcancer一级学科：临床医学二级学科：肿瘤学论文作者：王钧导师：王长利教授天津医科大学研究生院二〇一七年十一月分类号：R655.4学校代码：10062密级：学号：2013701089学位类别：科学学位专业学位学科门类：医学博士学位论文DOCTORALDISSE

2、RTATION论文题目：细胞角蛋白18在非小细胞肺癌发生发展中的功能意义TITLETheroleofcytokeratin18intheprogressofnon-smallcelllungcancer一级学科：临床医学二级学科：肿瘤学论文作者：王钧导师：王长利教授导师组成员：张彬副研究员天津医科大学研究生院二〇一七年十一月天津医科大学博士学位论文天津医科大学博士学位论文中文摘要目的：探究细胞角蛋白18（CK18）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达与临床病理特征和预后的关系，及其在肺癌细胞中的相关功能与机制。方法：收集129例临床非小细胞肺癌组织样本，制成组织

3、芯片，免疫组化分析CK18表达情况，统计分析CK18表达与临床病理特征的相关性，通过生存曲线分析CK18表达与患者预后的相关性。构建CK18shRNA慢病毒表达质粒，并通过病毒感染在非小细胞肺癌细胞系中调低其表达，通过MTT法检测CK18调低表达后对肺癌细胞增殖的影响，通过细胞划痕实验及Transwell小室法检测肺癌细胞侵袭力有无改变，并检测EMT相关标志物的表达情况。通过MTT法检测CK18表达降低的肺癌细胞对化疗药物紫杉醇的敏感性，通过WesternBlotting的方法检测CK18表达下调后细胞凋亡蛋白的变化。结果：（1）在非小细胞肺癌中CK18呈高表达

4、，其表达水平与非小细胞肺癌中位总生存期和中位无进展生存期相关，但并非独立的预后因素。非小细胞肺癌中，CK18蛋白表达水平与年龄、性别、吸烟与否、肿瘤大小、病理类型无关。与N分期、TNM分期、淋巴结转移数目以及有无复发转移具有相关性。（2）下调CK18表达可抑制肺癌细胞的增殖，降低肺癌细胞侵袭能力，但不影响EMT相关蛋白的表达。（3）下调CK18蛋白表达可增加肺癌细胞对化疗药物紫杉醇的敏感性。（4）其机制为增强凋亡蛋白caspase3的降解。结论：在非小细胞肺癌中CK18呈高表达，其表达水平与疾病总生存期和疾病无进展生存期相关，但不是独立的预后指标。在肺癌细胞中下

5、调其表达可抑制肺癌细胞的增殖，降低细胞迁移能力，并增强肺癌细胞对于化疗药物紫杉醇的敏感性。我们的研究表明CK18在非小细胞肺癌的进展中发挥着重要作用，可作为非小细胞肺癌治疗的潜在靶点。关键词：非小细胞肺癌；细胞角蛋白18；化疗敏感性；预后；增殖；侵袭I天津医科大学博士学位论文AbstractObjective:Toexploretheexpressionofcytokeratin18(CK18)innon-smallcelllungcancer(NSCLC)andtherelationshipbetweentheexpressionandclinicopatho

6、logicalcharacteristicsandprognosis,anditsrelatedfunctionandthemechanisminlungcancercells.Methods:Wecollected129clinicalcasesofnon-smallcelllungcancertissuesamplesusingtissuemicroarray,anddetectedtheexpressionofCK18byimmunohistochemistry,thenanalyzedtheCK18expressionlevelofthecorrelat

7、ionwithclinicalpathologicalfactorsbythestatisticsandprognosisofpatientsbythesurvivalcurve.HumanlungcancercellstransfectedwithshRNAvector-mediateddown-regulatedCK18expressionwereestablished.TheexpressionlevelsofCK18andtherelatedproteinofimpossiblesignalingpathwaywererespectivelydetect

8、edbyWesternB