阿帕替尼抑制胆囊癌荷瘤裸鼠肿瘤生长的实验研究

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1、硕士学位论文阿帕替尼抑制胆囊癌荷瘤裸鼠肿瘤生长的实验研究学科专业内科学学位类型临床医学硕士专业学位研究生姓名导师姓名、职称段华新主任医师论文编号Ｓ１８０４６３４湖南师范大学学位评定委员会办公室二〇一八年六月７３５８分类号Ｒ．密级公开学校代码１０５４２学号２０１５７０２００８１７阿帕替尼抑制胆囊癌荷瘤裸鼠肿瘤生长的实验研究ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆＡｐａｔｉｎｉｂｉｎｎｕｄｅｍｏｕｓｅｈｕｍａｎ

2、ｔｕｍｏｒｘｅｎｏｒａｆｔｍｏｄｅｌｏｆｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒｇ研究生姓名曹茜指导教师姓名，职称段华新主任医师学科专业内科学研究方向血液肿癌湖南师范大学学位评定委员会办公室二〇—八年六月摘要【背景和目的】胆囊癌是发生在胆囊管以及胆囊底部、颈部的高度恶性肿、体部瘤，由于胆囊癌早期缺乏特异性症状，并且极易发生淋巴转移及远处脏器转移、，所以大多数患者诊断时己是晚期失去了外科手术机会，而目前放疗、化疗等传统治疗手段并未在晚期

3、胆囊癌中体现出显著的疗效优势，故胆囊癌患者总体预后极差，严重威胁着人类健康，因此探索新的方法来治疗胆囊癌、改善患者预后是非常重要的。血管生成已经通过血一管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）信号通路抑制剂在很多肿瘤中被证实是个很有前景的治疗靶点，使得抗血管生成靶向治疗恶性肿瘤的作用越来越得一到肯定。阿帕替尼是种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够高度选择－２ＶＥＧＦＲ－性的抑制血管内皮生长因子受体（２），具有良好的靶向抗肿瘤血管生成和抑瘤活性。多项研宄结果显示阿帕替尼在多种肿瘤体内移植

4、模型中均显现出了良好的抑瘤作用，且耐受性良好，但目前尚未有相关实验进行过阿帕替尼对胆囊癌的体内抑瘤作用的研宄，因此探索阿帕替尼对于胆囊癌的抑瘤作用是非常有意义和价值的。本研宄通过建立人胆囊癌ＧＢ－ＳＤ裸Ｃ鼠皮下移植瘤模型，采用阿帕替尼分高、低两种剂量进行治疗，并以生理盐水灌胃处理的荷瘤裸鼠作为安慰剂对照组，初步探讨阿帕替尼对胆囊癌的体内抑瘤作用，验证阿帕替尼对胆囊癌的治疗作用，为研宄阿帕替尼的临床应用提供依据。【材料和方法】－ＳＤ细胞株进行细胞培养—６选择人胆囊癌ＧＢＣ

5、。选取５周龄ＳＰＦＩ＿ＢＡＬＢ－级／ｃｎｕ雌性裸鼠作为实验动物ＧＢＣＳＤ。将对数期生长的细胞悬液汴射干裸鼠右侧腋窝皮下，立人胆囊癌裸鼠移植荷瘤模型。接种．建一２周待移植瘤生长至定大小后，选择肿瘤体积相近的裸鼠２４只，随机分成３组，并按以下方案给药：①对照组（８只），予以生理盐水灌胃，每天一次；②低剂量阿帕替尼组（８只）：给予生理盐水稀释的甲磺酸阿帕替尼混悬液１００ｍ／ｋ，，，剂量为ｇｇ每天１次灌胃给药；③高剂量阿帕替尼组（８只）：阿帕替尼混悬液剂量为２００ｍｇ／ｋｇ

6、，每天１次，灌胃给药。治疗过程中每隔３天称量肿瘤体积，并计算相对肿瘤增长率Ｔ／Ｃ一％）评。１４（价药物对肿瘤的抑制作用天后停止给药，裸鼠在最后次给药２４ｈ后，解剖小鼠，完整切除裸鼠皮下胆囊癌组织，胆囊癌组织石蜡包埋，光镜下观察胆囊癌移植瘤细胞形态３１，采用免疫组化（利用ＣＤ标记肿瘤微血管数目－２、Ｋｉ６７标记肿瘤细胞増殖状态、ＶＥＧＦＲ表达阳性标记血管内皮细胞生长因子受体２）来检测阿帕替尼的抗胆囊癌疗效及作用机制。【结果】１．给药第９天后，两个治疗组移植瘤体积增长明

7、显小于安慰剂对照组（Ｐ＜０．０５）。第１２天、第１５天低剂量组、高剂量组肿瘤体积均显著低于对照组（ｐ＜０．０５），且高剂量组移植瘤体积同低剂量组间的差异有统计学意义（ｐ＜〇．〇５）；２．２周后给药，低剂量阿帕替尼组（１０〇ｍｇ／ｋｇＱｄ）与高剂量阿帕替尼组（２０〇１＾／１＾时）相对肿瘤生长率分别为７０．２１％与５９．４６％。３．治疗１４天后，１００ｍｇ／ｋｇ阿帕替尼组和２００ｍｇ／ｋｇ阿帕替尼组微血管ＩＩ±２＝２±±２２５ＶＳ数目均小于对照组（１９．９８．７６

8、ＶＳ２５．９２．８８Ｐ０．００１１．９９．７，；＞）２５．９２＋２．？＾！＜０．００〗，高、低剂量组间微血管数目的差异具有统计学意±２＝义（１２．９９．７５ＶＳ１９．９８士２．７６Ｐ０．００３）。，４．治疗１４１００ｍ２００ｍｇ／ｋｉ６７天后，ｇ／ｋｇ阿帕替尼组及ｇ阿帕替尼组Ｋ阳＝３７．４２±４．９９ＶＳ５３．２８±８．７２Ｐ０．００性细胞的比值均显著小于对照组（，１；２６．１９±３．６３ＶＳ５３．２８±８．