幼年大鼠放射性脑损伤的实验研究

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1、学校代码１０４５９学号或申请号２０１４１１４６０２１９密级＼＾／一公开＾ｋ％博士学位论文幼年大鼠放射性脑损伤的实验研究作者姓名：许毅然导师姓名：朱长连教授学科门类：医学专业名称：儿科学培养院系：第三临床学院完成时间：２０１８年１０月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果，。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体均已在文

2、中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。’学位论文作者：冷專此０／日期：幻年月日么，友学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术

3、论文或成果时一，第署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。１学位论文作者：々，Ｄ曰期：年月曰AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofdoctorRadiation-InducedJuvenileBrainInjuryByYiranXuSupervisor:Prof.ChanglianZhuPediatricsTheThirdAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityOctober,2018摘

4、要幼年大鼠放射性脑损伤的实验研究博士研究生：许毅然导师：朱长连专业：儿科学郑州大学第三临床学院河南郑州450052摘要研究背景随着儿童肿瘤研究的深入和医学技术水平的发展，目前儿童肿瘤的五年生存率高达80%，而放疗是治疗原发性或转移性颅内肿瘤及涉及中枢神经系统的白血病和淋巴瘤的有效措施之一。但放疗在有效的治疗脑部肿瘤的同时也存在着多种短期和长期的不良反应，如认知障碍、内分泌异常及代谢紊乱等。这些不良反应对患者的生活质量造成重大影响，已经成为目前肿瘤治疗效果评估中仅次于生存率的重要衡量指标。目前尚缺乏针对放疗并发症的有效预防

5、或治疗策略。照射后损伤的大脑区域主要包括以下三方面：1.小脑：小脑被认为主要与运动功能相关，在保持身体平衡和运动协调方面发挥重要作用。但目前越来越多的证据显示小脑和认知功能间同样存在着重要联系，颅脑照射可以引起显著的小脑蚓部损伤，导致认知功能障碍。2.下丘脑：临床回顾分析中显示高达80%的幼年期颅脑照射的癌症幸存者存在着下丘脑-垂体轴功能障碍和代谢并发症，其发病机制或作用途径仍不清楚，临床MRI检测显示下丘脑体积在幼年期照射后会出现明显减少。3.海马：针对动物海马及室管膜下区照射会导致认知与行为功能障碍，我们的研究显示在

6、照射后海马区域存在大量的神经干细胞死亡，临床相关研究也显示海马照射和认知缺陷间存在关联性。因此，本研究将针对以上三个脑区进行放射性脑损伤的实验研究。最新研究认为照射并发症发生的分子机制主要包括氧化应激、神经干/组细胞死亡、神经炎症和神经血管损伤等。1.照射诱导的氧化应激会引发多种细胞反应，包括细胞死亡等；2.神经干/组细胞因其特殊的细胞周期类型及放射敏感性，IV摘要是放疗引起的主要死亡细胞类型，研究证实神经干/组细胞在照射后死亡主要是通过凋亡相关途径进行，我们之前的研究也证实减少颅脑照射诱导的神经干/组细胞凋亡，可以有效

7、改善认知功能障碍；3.颅脑照射可以引起大脑急性和慢性炎症反应，主要以细胞因子改变、小胶质细胞活化以及T细胞浸润为特征，是导致干细胞功能障碍和持续性脑损伤的重要原因；4.血脑屏障异常是照射引起大脑损伤的另一个重要原因，主要通过血管内皮细胞死亡及增殖减少来显著改变血管内皮细胞密度，导致血脑屏障通透性增加和结构异常。作为治疗双向情感障碍疾病的原型药物-锂已经被证实具有神经保护作用，可以减少凋亡诱导的神经干/组细胞死亡、拮抗谷氨酸兴奋性毒性和减轻成年大脑模型中的短暂性脑缺血发作，同时在小鼠颅脑照射前应用锂也显示出对认知损伤的改善

8、作用。尽管锂用做治疗双向情感障碍疾病的药物已有十多年，且在分子、细胞及行为水平上都已证实了它的效果，但锂对放射性脑损伤的长期影响以及全身效应，作用机制和潜在毒性目前仍不是特别清楚。综上所述，我们将使用幼年啮齿动物颅脑放射模型研究照射引起的短期和长期脑损伤，探讨颅脑照射引起的常见认知障碍、代谢及内分泌紊乱等并发症的发病