《胆碱受体激动剂》PPT课件

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1、药物化学第九章胆碱受体激动剂(拟胆碱药)和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)中枢神经系统人体神经系统传入神经系统植物神经系统传出神经系统运动神经系统交感神经系统植物神经系统_(自主神经)副交感神经系统传出神经系统运动神经系统交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经递质主要是:乙酰胆碱（acetylcholine,ACh)交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经也称胆碱能神经。乙酰胆碱(Ach)是胆碱能神经的递质，是内源性生物活性物质，具重要广泛的生理作用。乙酰胆碱的生物合成：E胆碱乙酰胆碱丝氨酸Muscarine、

2、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。存在两种不同类型的乙酰胆碱受体毒覃碱样胆碱受体（M受体）烟碱样胆碱受体（N受体）能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。分为三类：直接作用于胆碱受体的药物——M受体激动剂和N受体激动剂；抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减少ACh的降解；间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经末梢释放的药物。乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应：心收缩力减弱，心率减慢；气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；

3、腺体分泌增强。乙酰胆碱与N受体结合时，可产生一定的生理效应能够对抗乙酰胆碱药理作用的药物称为抗胆碱药。M受体拮抗剂临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛N受体拮抗剂N1受体拮抗剂（神经节阻断剂）；降低血压，用于治疗重症高血压N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松弛，用于麻醉辅助药受体分布生理功能激动剂药物拮抗剂药物MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并增加汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组

4、织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜,降低眼内压,治疗青光眼散瞳,平滑肌痉挛所致的内脏绞痛,治疗消化道溃疡M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌乙酰胆碱(ACh)作为一种化学神经递质，在调节自主神经系统功能上起重要作用。但是乙酰胆碱不

5、能成为治疗药物，为什么？ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发的合成药物。第一节M胆碱受体激动剂(拟胆碱药CholinergicAgents）胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂完全拟胆碱药M胆碱受体激动剂N胆碱受体激动剂可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂一、乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基乙撑基桥季胺盐：与

6、内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”:即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解----若增加位阻，水解减慢,活性增加，氯贝胆碱BethanecholChloride氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低1、季胺基部分的修饰被、、、取代——活性降低说明：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活性显著

7、降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。既主链为H-C-C-O-C-C-N时M样作用最好。H-C-C-O-C-C-N中有取代时，若甲基取代在α位H-C-C-O-C-C-NCH3整体活性下降，但N样作用大于M样作用.H-C-C-O-C-C-N若甲基取代在β位，则M样作用等同CH3ACh，但N样作用大大减弱，选择性为M受体激动剂如：氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer对胆碱受体的亲和力比（R)-(-)-isomer大240倍。对乙酰氧基部分的修饰1）应符合5原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性下降。2）若为芳香酸或更

8、大基团的酸取代时，转变为抗胆碱活性。3）以不易水解的基团氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。如卡巴胆碱（Carbachol)：可口服，作用时间吃持久。具M样和N样作用，但毒副作用大，临床仅用于治疗青光眼。氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）＞R（-）氯贝胆碱（Betha