《肿瘤遗传学》PPT课件

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1、肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病，大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关；肿瘤易感性与多基因相关。一、肿瘤发生与遗传因素相关的证据1、种族差异日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍。80%的鼻咽癌发生在中国，比印度人高30倍；比日本人高60倍。而在中国，广东人发病最高。欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化。肿瘤遗传学2、家族聚集癌家族—家系中肿瘤的发病高于群体，且发病年龄早，部分肿瘤表现孟德尔式遗传。家族性癌—家族内多个成员患同一种肿瘤。如结肠癌病人有12

2、%-25%有家族史，因此结肠癌可认为是家族性癌。家族性大多不表现孟德尔式遗传，但患者的一级亲属的发病风险高于人群3-5倍。双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非常高。3、遗传性肿瘤少数肿瘤表现孟德尔式遗传，如视网膜母细胞瘤(AD)，神经母细胞瘤(AD)，神经纤维瘤(AD)，Wilms瘤(AD)等。4、遗传缺陷、染色体畸变与肿瘤研究发现，具有某些遗传缺陷的病人，其肿瘤的发病率比群体发病高。如克氏征者易患男性乳腺癌，21三体者白血病的发病率高于群体20倍，共济失调性毛细血管扩张症者易患各种肿瘤。肿瘤组织染色体检查发现了大量染色体异常，

3、包括断裂、重排、双着丝粒、环形等。（肿瘤染色体）二、染色体异常与肿瘤1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。肿瘤组织既可以单克隆起源，也可以多克隆起源。单克隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性。占主要细胞系的克隆成为肿瘤干系，其他细胞系称为旁系。干系的染色体数目成为众数。大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。异常类型表现出“无规律性”。标记染色体—肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传，则形成了特异性标记染色体。Ph染色体95%慢性粒细胞性白血病

4、(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体)。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。Ph染色体t(9;22)(9pter9q34::22q1122qter)(22pter22q11::9q349qter)PhPh染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。易位形式：9号染色体上有一个c-abl基因（原癌基因），产生一145kD的多肽，22号染色体上有一个bcr基因，易位后在22号染色体上形成一融合基因，产生一210kD的融合多肽。Ph染色体致病

5、的分子机制：c-ablIgλbcrc-cis922c-ablIgλbcrc-cis融合基因9q22q1234567891014151920C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）1b1a2345678910111-112-11210kD蛋白其他标记染色体:Burkett淋巴瘤—t(8;14)(q24;q32)脑膜瘤—22q-;-22视网膜母细胞瘤—13q14-Wilms瘤—del(11p1314)甲状腺瘤—inv(10)(q11q21)※大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。※某种染色体异常可出现

6、在不同肿瘤中。※大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。染色体异常将导致不同分子事件的发生，包括基因激活、失活、转录异常、扩增等，继而导致细胞代谢、生长、分化、增殖等功能的失常而引发肿瘤。三、癌基因能够使细胞癌变的基因统称为癌基因。癌基因是正常细胞中的基因，是细胞的必须基因。1、病毒癌基因与原癌基因逆转录病毒中，能够引发肿瘤的基因片段。这个片段来源于宿主基因组而非原病毒基因组，宿主RNA逆转录后插入病毒中，作为病毒的一部分。此插入片段的编码蛋白是肿瘤的强诱导剂。对应宿主细胞的基因片段称为原癌基因。目前已发现的癌基因有100多种，大多已

7、定位在染色体上。这些癌基因参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转导等多项生命活动。3、癌基因激活1）点突变2）病毒诱导与启动子插入3）基因扩增4）染色体断裂与重排可形成染色体均质区(HSR)或双微体(DMs)。融合基因四、肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因概念的提出：正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了肿瘤细胞表型。正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因。癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因导入无此作用。第1个发现的

8、肿瘤抑制基因是Rb基因，位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因，与许多肿瘤的发生相关。1、P53基因P53基因定位于17p13.1，含11个外显子，编码53kD蛋白，393个氨基酸。P53基因