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时间:2019-09-13
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1、1肿瘤遗传学2肿瘤(Tumor):指一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞,故肿瘤属于体细胞遗传病。种系突变—产生遗传性肿瘤散发突变—产生散发性肿瘤3目前已发现的肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统4肿瘤基因组计划2008年6月国际癌症基因组计划成立。由加拿大、美国、英国、中国、澳大利亚、西班牙、法国、德国、印度、日本、意大利等多个国家合作,希望在2020年以前找出所有困扰人类的致癌基因元凶。2009年12月,桑格研究所在《自然》杂志上刊文宣布,他们
2、率先在世界上破译了肺癌、皮肤癌和乳腺癌的全部基因密码,并绘制出相应的肿瘤基因图谱。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所对结直肠癌研究已经取得了初步的数据。5数目异常结构异常第一节染色体异常与肿瘤染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因——Boveri19146第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异单克隆起源*主导克隆—干系(stemline)—众数*非主导克隆—旁系(sideline)单克隆起源→多克隆性7第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克
3、隆演进与染色体变异8第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异◆肿瘤细胞大多为非整倍体,有超二倍体、亚二倍体、亚三倍体、亚四倍体等◆特点:实体瘤:三倍体左右癌性积水:数目变化较大,常超过四倍体9肿瘤细胞中染色体数目异常一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异10肿瘤细胞中染色体结构异常一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异11标记染色体(markerchromosome):染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中。特异性标记染色体:在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现,具有特定
4、形态的结构异常染色体,对该肿瘤具有代表性。一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异12markerchromosome1960年CML患者骨髓和外周血淋巴细胞中,发现一个很小的近端着丝粒染色体,小于G组染色体,被称为Ph染色体。二、标记性染色体的发现及意义13意义:①鉴别诊断依据②早期诊断依据③预后判断依据Ph染色体t(9;22)(9pter→9q34::22q11→22qter;22pter→22q11::9q34→9qter)1414q+染色体t(8;14)(q24;q32)见于90%的Burkitt
5、淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤)15其他标记染色体16一、癌基因的发现与识别1910年Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒)1969年,Huebner&Hodaro提出癌基因假说。1970年,Temin等发现致癌的RNA病毒中存在反转录酶1970年,Martin发现RSV基因组中的V-Src。1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-src同源序列—细胞癌基因或原癌基因。80年代初Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。现已发现100多种的oncs。
6、第二节癌基因1966年1975年1989年17通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。一、癌基因的发现与识别18病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为细胞癌基因。序列上高度同源有内含子,不致癌,但突变后可致癌无内含子,致癌二、癌基因、原癌基因及其功能19癌基因(oncogene)使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。原癌基因(proto-oncogene)正常细胞内存在的、参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因
7、。在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活,处于活跃表达的状态20依其编码产物的功能及生化特性的不同分类二、癌基因、原癌基因及其功能1、生长因子2、生长因子受体Pdgfb、fgf3erbB、met、ret、kitegrf、erbb2、met213、信号转导因子4、转录因子5、细胞凋亡调节因子srcMDM22223原癌基因蛋白产物在细胞内的分布24三、细胞癌基因的激活机制251、基因突变★癌基因在细胞水平呈显性,一个等位基因的突变足以使正常细胞发生恶变。262、基因扩增癌基因在结构上没有改变,但其拷贝数不断扩增
8、而增多,导致其产物增加。均质染色区(HSRs):扩增过程在某一染色体区域产生一系列重复DNA片段,即特殊复制的染色体区带模式。双微体(DMs):染色体区域重复复制形成许多DNA片段释放到胞浆中,在DNA染色后,这些多余的染色体DNA成分形成连在一起的双点样形状。如在40%的神经母细胞瘤细胞中,N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。27均质染色区(HSR)和双微体(DM)283、染色体重排染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附近
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