肿瘤遗传学教学ppt课件 (2)

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1、第十二章肿瘤遗传学(cancergenetics)肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物，是在体细胞染色体或DNA改变的基础上，体细胞去分化并无限制地增生形成的。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移并进入其它组织器官，最终导致组织损伤和器官衰竭而死亡。致癌因子尽管人们都接触各种致癌因子，但并非人人都发生肿瘤，这表明还存在个体的易感性。个体易感性在很大程度上是遗传因素决定的。肿瘤与遗传由此可见：肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的。outline本章包括：染色体异常与肿瘤基因改变与肿瘤肿瘤发生的遗传学说遗传性恶性肿瘤举例第1节染色体异常与肿瘤几乎所有肿瘤

2、细胞都有染色体异常，此乃癌细胞最重要的特征之一。染色体受到环境中物理、化学和生物等因素直接或间接的损伤是发生肿瘤的基础。一、肿瘤的染色体数目异常①肿瘤细胞多数为非整倍体，其染色体的增多或减少并不是随机的，比较常见的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22、Y染色体的减少。②染色体数目成倍地增加，但通常不是完整的倍数，为高异倍性。如许多实体性肿瘤染色体数可在3~4倍数之间。③同一肿瘤所有细胞的染色体异常可以是相同的（单克隆起源），也可以是不同的（多克隆起源）。但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系（占主导数目的克隆）。二、肿瘤的染色体结构异常在56种人类肿瘤中已发

3、现3152种染色体结构异常，包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。结构异常的染色体标记染色体特异性非特异性最重要的特异标记染色体如：Ph染色体、14q+染色体Ph染色体即费城1号染色体，1960年在美国费城首次发现，故命名为Ph染色体。它是存在于慢性粒细胞白血病(CML)患者血中有一个小于G组的染色体。经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr基因重新组合成融合基因。此融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性，从而导致CML的发生。大约95%的慢粒都是Ph阳性，因此可作为诊断依据。t（9；

4、22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）14q+染色体在90%的Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体（14q+）。这是一条8号染色体长臂末端的一段（8q24）易位到14号染色体长臂末端（14q32），形成了8q-和14q+两个异常染色体。c-myc基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，从而基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变第2节癌基因癌基因和抑瘤基因的发现使我们最终认识到肿瘤实质上是一种遗传病，即所有恶

5、性肿瘤都是基因突变的结果。这些基因原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的，一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。一、病毒癌基因与细胞癌基因肿瘤相关基因的最初线索来自于对禽类逆转录病毒的研究。病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）V-onc的发现：1910年，D.Rous用鸡肉瘤的无细胞提取液接种到健康鸡身上结果诱发了新的肉瘤，他证明转化因子是一种逆转录病毒，命名为RousSarcomavirus（RSV）

6、。这是第一次实验证实病毒可以致癌。1966NobelPrizeV-onc的发现：1970年，Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差别，发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关。此基因为第一个命名的病毒癌基因，V-Src。此后陆续发现与肿瘤发生密切相关的病毒癌基因：V-fms,V-mos,V-erbB,V-kit,V-ros,V-yes，V-fps,V-fes,V-abl,V-sis,V-ras,V-myc。即细胞癌基因，是指宿主序列中与病毒癌基因序列具有同源性的基因，它们能促进细胞的生长和增殖，是正常细胞生长所必需

7、的。原癌基因（protooncogene，c-onc）病毒癌基因与细胞癌基因的关系：序列上高度同源；c-onc有内含子，v-onc无内含子；v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；v-onc来源于c-onc。二、细胞癌基因的分类与激活机制分类细胞癌基因按照其功能不同可以分为五大类：④转录因子①生长因子②生长因子受体③信号转导因子⑤程序性细胞死亡调节因子原癌基因存在于细胞基因组中，是控制细胞生长和分裂的基因。编码多种类型的蛋白质---细胞生长和分裂的调控因子。激活不同的癌基因其激活的机制与途径不同，分为四大类：④病毒诱导与启动子插入①突变②基因扩增

8、③染色体重排体细胞内的原