激活素A对人早孕滋养层细胞凋亡的调节及与妊娠期高血压疾病关系研究

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1、中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意．申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即

2、：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学．学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。．一2二，、论文作者签名：’：查l：兰一一指导教师签名：二兰猃过激活素A对人早孕滋养层细胞凋亡的调节及与妊娠期高血压疾病关系研究刖菁妊娠期高血压疾

3、病(HypertensivedisordercomplicatingpregnaIloy)是导致孕产妇和婴儿病率及死亡率增高的主要原因，关于妊娠期高血压疾病病因和发病机理的研究一直是产科的重要课题。目前普遍认为，胎盘浅着床和血管重铸障碍是妊娠期高血压疾病发病的中心环节，丽这两者都与细胞滋养细胞侵袭能力(IIlvasiveability)降低有关。细胞滋养细胞侵袭能力适中是生理妊娠建立，维持和适时终止的关键，侵袭能力过强或过弱则可导致病理妊娠。细胞整体侵袭能力主要由两方面决定，一是细胞与细胞外基质

4、(ExtraceⅡularma咄，EcM)相互作用时降解ECM的能力，这主要由细胞分泌的MMPs决定；而另一个方面则是侵袭细胞数目，细胞凋亡(Apoptosis)是决定侵袭细胞数目的一个因素。妊娠期若细胞滋养细胞凋亡过度，就可导致这部分细胞不能向子宫蜕膜侵袭，侵袭细胞数目和对螺旋小动脉内皮细胞替代减少，从而导致细胞滋养细胞向子宫肌层侵入不良——“浅着床”和血管重铸障碍，继而导致妊娠期高血压疾病发生。激活素A(ActivinA)是转化生长因子B家族(rIhnsfb玎Ilinggrowt}lfact

5、or—be￡asupe血rnily，TGF一$supe而mdy)中的一员，在多种生理系统中起着不同的作用，尤其是在细胞增殖分化、凋亡和癌变中的功能备受关注。激活素A对具有增殖功能的细胞可诱导其发生凋亡，人的细胞滋养细胞具有干细胞特征，具是潜在增殖能力，细胞膜上表达激活素A受体，敌推测妊娠期间激活素A可能影响细胞滋养细胞增殖与凋亡，从而影响细胞滋养细胞的侵袭能力，在正常和(或)异常妊娠中发挥作用，但有关这方面的研究尚无报道。有研究表明激活素A在足月妊娠期高血压疾病患者血清和胎盘中浓度明显增高，但有

6、关这种高表达的激活素A在妊娠期高血压疾病发生机制中的作用尚未见报道。根据现有的研究结果推测激活素A可能是通过诱导细胞滋养细胞发生凋亡而促进妊娠期离血压疾病发生的。目的为了验证我们的推测，本研究通过检测子痫前期和正常妊娠胎盘中细胞发生凋亡情况，凋亡相关分子的表达变化，以及激活素A及其受体，卵泡休止寨在子痫前期和正常妊娠胎盘中表达差异，以期探讨子痈前期胎盘中过度的细胞凋亡与激活素A异常表达的相关性，并通过体外研究加以验证，为深入探讨激活素A与妊娠期高血压疾病的关系莫定基础。方法本研究以妊娠25周到足

7、月的正常和子痫前期胎盘为材料，采用TUNEL、RT—PcR方法系统地研究了在正常和子痫前期胎盘组织中细胞发生凋亡的时空变化及凋亡相关分子的表达变化，同时应用RT—PCR和免疫组化方法研究了激活素A及其受体、激活紊A的结合抑制蛋白卵泡休止素在正常和子痫前期胎盘中的表达时空变化，并在体外研究采用无血清原代细胞培养、免疫细胞化学、激光共聚焦、蛋白印迹和TUNEL等方法了激活素A对人早孕细胞滋养层细胞凋亡的影响。结果研究表明，正常妊娠胎盘组织中的细胞从孕25周到31周发生细胞凋亡的很少，直到妊娠足月时才

8、有一个大幅度地增高。而子痫前期胎盘组织中的细胞从孕25周到足月一直有大量的细胞凋亡，较正常妊娠妇女明显增高。两者都有随妊娠周龄的延长而逐渐升高的趋势。发生凋亡的细胞在正常妊娠骀盘主要定位在合体滋养细胞，足月胎盘绒毛内的血管穴皮细胞少量凋亡，而在子痫前期胎盘定位集中在合体滋养细胞，细胞滋养细胞及绒毛内的血管内皮细胞。在子痫前期胎盘组织中P153和Bax的mRNA表达水平明显高于正常妊娠胎盘，而Bcl一2降低。正常妊娠过程中胎盘组织中有局限部位少量细胞凋亡，而子痫前期胎盘组织中细胞凋亡过度、分布广泛