盐酸奥洛他定原位凝胶的研究

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1、摘要摘要开发理想的眼部给药及其新剂型的趋势是通过改善药物的生物药剂学特性和使药物按预想的途径更准确地进入靶区。目前，眼部给药系统存在的共性问题是由于结膜囊内泪液不停地分泌及从鼻泪管迅速排除、普通滴眼液在结膜囊内滞留时间很短、眼内生物利用度很低等问题。所以增加药物与角膜的接触时间，提高生物利用度十分重要。本文以盐酸奥洛他定为模型药物，设计了两种原位凝胶眼用制剂—pH敏感型盐酸奥洛他定原位凝胶剂和离子敏感型盐酸奥洛他定原位凝胶剂，对其处方组成、制备工艺、初步稳定性和眼部刺激性进行较为全面的研究和评价。具体内容如下；．1、处方前研究建立了原位凝胶中药物释放的测定方法以及盐酸奥洛他定

2、溶液中主药的含量测定方法。方法具有专属性强，重复性好，方便快捷等特点，为药物的处方设计及性能考察提供了可靠的分析方法。2、pH敏感型盐酸奥洛他定原位凝胶剂实验采用Carbop01980作为凝胶基质，以MC作为增粘剂，制备了pH敏感型盐酸奥洛他定原位凝胶剂。采用外观性状、胶凝能力、非生理条件(pH5．0士0．2，25℃)和生理条件下(pH7．4：L0．2，37"C)的粘度、流变学及体外释放度等为指标，考察了Carbopol980和MC的用量。最终确定pH敏感型凝胶剂的基本组成：O．08％Carbopol980．0．4％MC，pH为5．0。并考察与确定了尼泊金甲酯和丙酯、甘露醇等

3、其它附加剂的种类及用量。流变学评价显示制备的盐酸奥洛他定原位凝胶在非生理条件(pH5．0士0．2，25"C)和生理条件下(pH7．4：L-0．2，37"12)均具有较好的剪切变稀的非牛顿流体特性。体外释药研究表明，以盐酸奥洛他定滴眼液为参比制剂，原位凝胶剂2h内盐酸奥洛他定的释放量为29％，6h释放50％，10h释放量为70％，即表明凝胶具有良好的缓释效果，释放曲线符合Higuchi释药方程。建立了紫外一可见分光光度法测定pH敏感型盐酸奥洛他定眼用凝胶剂中盐酸奥洛他定的含量。3、离子敏感型盐酸奥洛他定原位凝胶剂以海藻酸钠为凝胶基质，MC为增稠剂，成功制备了离子敏感型盐酸奥洛他

4、定眼用原位凝胶剂；流变学试验结果表明，海藻酸钠溶液及海藻酸钠与MC的混合溶液的流变学行为为假塑性流体，加入药物后，不改变其流变学性质，适于作为眼部给药系统的载体；体外释放度实验表明，联合应用海藻酸钠和MC的体外释放度结果，优于单独采用一种或不采用高分子材料的体外释放度结果。研究确定离子敏感型原位凝胶剂的基本组成：l*／d每藻酸钠．I％MC，pH为7．2～7．4，以苯扎氯铵为防腐剂。与滴眼液相比，原位凝胶剂2h释放约30％，4h释放约50％，10h释放接近80％。具有很好的缓释效果，释放曲线符合一级释药方程。建立了紫外．可见分光光度法测定离子敏感型盐酸奥洛他定眼用凝胶剂中盐酸奥

5、洛他定的含量。4、两种制剂的初步稳定性实验东南大学硕士学位论文离心实验凝胶无分层和变色现象，结果表明本品具有物理学稳定性。初步稳定性实验结果表明盐酸奥洛他定原位凝胶外观性状、含量等均符合稳定性指标要求，说明盐酸奥洛他定原位凝胶具有较好的稳定性。5、两种制剂的眼部刺激性实验两种盐酸奥洛他定原位凝胶剂的刺激性试验结果表明，盐酸奥洛他定原位凝胶滴眼后，与滴眼液组及空白对照相比，对家兔眼未见刺激作用，具有较高的安全性，符合了眼用制剂的要求。一关键词：盐酸奥洛他定；眼部传递系统；pH敏感型原位凝胶；离子敏感型原位凝胶；刺激性IIAbstractThetendencyofdevelopi

6、ngnewdosageformsthroughidealocularadministrationistohnprovethebiopharmaceutiealcharactersandtomakedrugsenterthetargetareasmoreaccuratelythroughexpectedpaths．Nowadays，thecommonproblemsexistingintheophthalmicdrugdeliverysystemincludetheshortretentiontimeofordinaryeyedropsinconjunctivalsacduet

7、othefactthatdaerymaunceasinglyexcretedineonjunetivalsac，isquicklyremovedthroughnasalcanalandresultinginalowbioavailabilityineyes．Anotheristheprobabilityofproducingpantosomatousadverseeffectwhenthedrugsgetintogastrointestinaltractafterexpellingthroughthen