内皮微颗粒与动脉损伤关系及其机制的基础和临床研究

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1、中山大学博士学位论文内皮微颗粒与动脉损伤关系及其机制的基础和临床研究内皮微颗粒与动脉损伤关系及其机制的基础和临床研究专业：内科学博士研究生：王沽梅指导老师：陶军教授中文摘要研究背景心血管疾病足威胁世界人口健康的头号杀手，夕匕于心血管疾病的人数占全球总死亡人数的29％。虽然心血管疾病发病原因各不相I司，侣足动脉损伤在其中扮演着重要的角色。动脉功能和结构损害是心ffIL管疾病及其相关重要靶器官损伤的共同病王甲-基础．其中内皮功能障碍(endothelialdysfunction)足肩动动脉粥样硬化过程的始动环节，而动脉弹性功能(anerialelasticity)减退足心脑血管事什的独立预

2、测因子。动脉弹性足动脉机械特性的反应，丰要反映动脉舒张功能的状态，取决于动脉腔径大小和管壁的僵硬度或可扩张性。血管活性物质通过改变平滑肌张力调扮动脉弹性。心血管危险因素如增龄、高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟等均直接作用于血管，引起动脉结构及功能异常。导致动脉弹性功能减退其中一个重要原闪是内皮功能障碍导致动脉罐结构和舒缩功能的变化。血管内皮功能和形态的完整是维持心血管系统稳态的基本条件。m管内皮功能损伤足多重危险l划素导致心血管疾病发牛的始动环节，同时也足加速血管疾病的发眨和恶化的重要冈素。血管内皮细胞分泌多种活一阽物质调节m管壁ir滑肌细胞张力从而影响动脉弹性功能．其中，内皮内依赖于一

3、氧化氮合酶(endothelial巾山大学博l：学位论文内皮微颗粒与动脉损伤关系及其机制的基础和临床研究nitricoxidesynthase，eNOS)合成NO的能力被认为足反映内皮功能最重要的指标之一。慢性炎症足动脉粥样硬化的标志，并与血管变化相关，在动脉硬化进展过程中起丰要作用。20世纪90年代末以来，越来越多的证据表明，炎症过程在动脉粥样硬化及其并发痛的发牛过程中起着关键性的作用，C反应篮白(Creactiveprotein，CRP)是预测末来心血管危险最有力的炎症标记物之一。近年来，国外关于内皮微颗粒(EndothelialMicroparticles，EMPs)作为一种损伤

4、信号介质导致内皮功能障碍的研究方兴未艾．内皮微颗粒是血管内皮细胞发生凋亡或激活时释放于外周的弧微米级颗粒，直径约0．5～1．5微米，正常生理状态下在循环中也有一定量的表达。它表面携带着磷脂酰丝氨酸和内皮细胞特征的表面抗原，其数量和表型在不同病理状态下会发牛改变。在体内多用CD31+／CD42．作为标记运用流式细胞仪检测内皮微颗粒水平。临床已经证实，不论足在增龄、高血压、高血脂、高血糖等传统心血管危险因素刺激，还足在急性冠脉综合征、充血性心衰、终末期。肾病的患者，其循环内皮微颗粒的数量和表型都有不同程度的升高，表明内皮微颗粒能直接反映内皮细胞在受到不良因素刺激时生物表型的变化，是敏感可靠

5、的内皮功能障僻牛化指标。研究发现内皮微颗粒水平升高损伤内皮功能，削弱乙酰胆碱诱导的鼠胸丰动脉舒张反应，应用NO合酶抑制剂L．NAME可减轻内皮微颗粒的血管损伤作用，提示内皮微颗粒不仅是反映内皮功能障得的指标，也是内皮功能障碍的促进凶子之一。以彳辛报道的内皮微颗粒水平在体内受到多种病理状态的影响，而这些病理状态对动脉弹性本身也有明显影响。在正常人群中内皮微颗粒‘j动脉损伤的关系目前尚未见报道。关于CRP对内皮微颗粒牛成的作用，目前也尚未见报道。内皮功能状态足动态的平衡。一方断内皮层不断接触来自周围微环境及循环中的有害因素导致内皮受损。内皮微颗粒生成增加足内皮细胞受到激惹或者凋亡因素刺激时

6、的特异反应，是内皮急性和慢性损伤的敏感指标。另一方向，内皮层本身具备修复能力。目前认为损伤内皮的修复主要依靠循环中具备潜在内皮分化倾向的一群细胞募集到损伤处后分化增值修补空缺的区域。1997年Asahara等伍体外诱导纯化的成体CD34+造血干细胞(hematopoieticstemcell)分化为具有内皮细胞表型的细胞。大量实验资料表明，骨髓、外剧血和脐血中存在能分化为内皮细胞并参与IffL箭修复的EPC。这群细胞已报道在内皮损伤情况。卜‘募集到损伤中IJJ人学博?l：学位论文内皮微颗粒与动脉损伤关系及其机制的基础和临床研究部位增殖分化为内皮细胞修补空缺，是内皮最大的修复种子细胞库。

7、上述研究表明内皮祖细胞町以作为心血管疾病细胞疗法的种子细胞。然而，心血管系统的危险冈素，如吸烟、高m压、高血脂、高血糖等可以损伤EPCs的功能，并加速外周循环中EPCs的凋亡，使外周循环中的EPCs处于低功能状态。循环中的内皮祖细胞在许多心血管疾病状态或危险因素存在情况下数量和功能受到削弱，进一步促进了内皮功能障碍的发生发展。我们研究小组曾发现在增龄人口循环内皮祖细胞与传统评估内皮功能所用的血流介导的血管舒张反应存在高度相关关系，认为增加内皮祖