血管内皮细胞损伤与中暑发病机制关系的研究进展

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1、血管内皮细胞损伤与中暑发病机制关系的研究进展血管内皮细胞（vascularendothelialcell，VEC）为覆盖于血管内膜表面纵向排列的单层扁平细胞，它为血管内血流提供一个光滑的表面1。研究表明，VEC的损伤及功能紊乱与多种疾病的发生密切相关，包括高血压、冠心病、糖尿病、慢性肾功能衰竭、脓毒症、中暑等[2-3]。近年来，对中暑病理生理过程的进一步研究发现，VEC损伤是影响其演变的关键因素之一4。本研究就VEC与中暑的关系作一综述。　　1VEC的生理功能及其在中暑中的病理生理作用　　在正常情况下，VEC处于高度活化状态，时刻感受着局部细胞外环境的改变并作出相

2、应的反应，可应对局部短暂的菌血症、微小创伤和其他的日常应激等。VEC的主要生理作用包括：（1）抑制血栓形成；（2）是血液的组织屏障组成部分，对物质选择性通透；（3）调节血管紧张度，即释放一氧化氮（nitricoxide，NO）、前列腺素（prostaglandin，PGI）舒张血管，释放内皮素I（endothelin-1，ET-1）收缩血管；（4）释放多种细胞因子，发挥多种生理功能；（5）调节血液免疫功能。　　目前，VEC已被视为创伤、休克、感染、心血管疾病、肿瘤、急性肺损伤和热损伤等多种疾病中最易受损的细胞，是许多疾病发生发展的病理基础之一[5-6]。中暑是一种

3、高发病率和高病死率的疾病，其特征为中心体温过高伴随系统炎症反应导致多脏器功能障碍。研究表明，机体在热打击下，中性粒细胞活化后生成的氧代谢产物、蛋白酶类、细胞因子、花生四烯酸代谢产物及多形核中性粒细胞（PMN）黏附因子与VEC黏附因子相应配体的表达之后发生的黏附等都损伤VEC，破坏血管屏障完整性，继而造成组织损伤7。VEC功能、结构受损是引发中暑患者多脏器功能不全（MODS）等严重并发症的重要因素。　　2中暑致VEC损伤的作用机制　　目前认为，中暑的病理生理学反应并不仅仅是由热暴露的直接损伤引起的，更为关键的是一种继发于热损伤之后的全身炎症反应综合征（SIRS），进

4、而发展为“类脓毒症”（like-sepsis）反应，引发多脏器功能障碍的过程8。在中暑的这种病理生理学反应过程中一系列炎症反应、大量氧自由基蓄积、血流动力学改变等可引起VEC损伤，从而导致血管通透性增加、血浆蛋白渗出、组织水肿等，最终导致机体有效循环血量减少、各器官灌注不足、功能损伤。　　2.1热暴露直接损伤VEC　　中心体温过高为中暑的特征之一，遍布于全身各个部位的毛细血管内皮细胞是热打击的重要反应细胞，其损伤出现得最早9。热应激可通过损伤VEC的DNA而使细胞增殖分化过程受抑，阻碍细胞内部的损伤修复的信号通路，最终使细胞走向死亡10。而P53mRNA被认为是感

5、受热应激引起DNA损伤后的起重要作用的信号分子11，热应激后P53mRNA表达迅速增高。作为转录因子P53mRNA可以调控某些周期蛋白抑制剂如P21的表达，P21mRNA可以与多种Cyclin-CDK复合物结合，从而导致细胞增殖受抑12，促进细胞凋亡、坏死13。另外，高热还可以通过明显降低内皮细胞中紧密连接结构蛋白的Occludin与ZO-1的表达，使内皮细胞间不能形成紧密连接复合体导致内皮细胞屏障破坏，血管通透性增加，使间质水肿，导致器官功能衰竭，如脑水肿，颅内压升高，导致中枢神经功能不全14。　　2.2炎症介质的VEC损伤　　在中暑发生过程中，机体肠黏膜屏障缺

6、血受损，通透性增加，肠道细菌的内毒素移位，细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）释放入血，多种细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等增加15。大量的炎症介质通过各种不同的途径激活引起VEC损伤：（1）通过蛋白激酶介导的信号通路[（如Rho相关的卷曲蛋白激酶（rho-associatedcoiled-coilproteinkinase，ROCK）、肌球蛋白轻链激酶（myosinlightchainkinase，MLCK）、蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）、蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase

7、，PTK）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）等]，导致细胞旁路开放，VEC通透性上升，VEC屏障功能丧失等16。（2）通过促使黏着斑激酶（FAK）磷酸化，使VEC与基地膜之间的桩蛋白的酪氨酸磷酸化，降低VEC与基地膜间黏附功能，使VEC增殖减少、凋亡增加17。（3）于肠道的LPS还能激活VEC的核因子κB（NF-κB）信号通路，激活NF-κB的抑制蛋白（IκB）激酶，活化NF-κB，从而促使VEC释放大量炎症介质，进一步促进炎症反应的扩大18，加速对VEC的损伤血管内皮细胞（vascularendothel

8、ialce