表面聚合法制备生物降解性聚合物胶体微粒及其药物释放研究

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1、濑涯大学博士学位论文摘要摘要采用表面聚合法制备了聚乳酸、聚多糖微囊或微球并研究了其性能及载药后的释放行为。首先合成了含双键的多糖与聚乳酸(PLAM)的大分子单体；分别以共沉淀法形成的布洛芬一多糖纳米粒子与溶剂液滴为模板，通过富集在其表面的大分子单体的聚合，研究了表面交联的聚多糖、聚乳酸以及两者的复合微囊的制备及性能，并探讨了影响这些微囊尺寸、囊壁厚度的主要参数。以布洛芬为模型药物，初步研究了微囊载体的缓释行为。利用共沉淀法制备了包埋布洛芬的多糖DEAEdextran(Ddex)纳米微球，其形成机理是：通过药物和多糖分子

2、的正负电荷吸引，使多糖吸附在沉淀出的布洛芬(Ib)粒子表面，起到稳定粒子的作用。溶液的pH升高、Ddex／Ib的质量比增大，获得的微球粒径减小，药物释放速率加快。采用偶联反应，在Ddex分子上引入甲基丙烯酸，通过共沉淀～表面聚合法制备了结构稳定、负载药物的多糖微球。这种载药微球具有良好的储存稳定性和pH稳定性，并具有一定缓释能力，在药物释放后获得中空多糖微囊。通过含双键的多糖MADdex在O／W乳液中的水／油界面的聚合反应，获得亚微米的多糖微囊。其形成机理是：MADdex在油相液滴表面富集并聚合形成初始囊壁，其后水相中

3、的反应形成MADdex交联物不断被吸附到初始囊壁并交联形成最终微囊。MADdex微囊具有良好的储存稳定、耐酸碱性与耐盐性。药物缓释实验结果表明，多糖微囊能缓慢释放出药物。采用含双键的单醇烯丙基乙二醇单醚(AOE)引发丙交酯(LC)的开环聚合，制备了含双键的聚乳酸大分子单体(PLAM)。采用不同的LC／AOE摩尔比，获得一系列分子量的PLAM。利用大分子单体在水／油两相界面层附近的聚合反应制备了亚微米尺寸的聚乳酸微囊，其形成机理是：通过PLAM、甲基丙烯酸(MAA)和二乙烯基苯(DvB)在水油界面层的交联聚合反应形成聚合

4、物薄层，交联反应主要发生在靠近油水界面的油滴中，之后油相中未反应的PLAM在已形成的界面薄层上沉积形成聚合物中空微囊。微囊的中空性质、形成机理通过透射电镜、扫描电镜、共聚焦显微镜、红外光谱、元素分析等多种技术表征得到验证。制备的聚乳酸微囊具有良好的储存稳定性、耐酸碱与耐盐性。降解实验表明，这种微囊具有可降解性，交联程度越低，降解越快；降解溶液的pH值、微囊表面的MAA含量也影响微囊的降解。将布洛芬溶于油相，通过上述表面聚合法实现了药物的包埋。药物缓释实验表明，药物能够从这种聚乳酸微囊中缓慢释放。制备微囊的PLAIVl分

5、子量越高，PLAM浓度越大，交联剂DVB量越大，药物释放速率越缓慢，最终释放总量也浙江大学博士学垃论文摘要越少；介质pH越高，释放越快；使用高分子量与高浓度的PLAM都在一定程度减缓药物在初期的暴释现象。利用MADdex与PLAM在水／油两相界面层的聚合反应，制备了具有粒径均一性良好、粒径数百纳米的多糖一聚乳酸复合中空微囊。微囊囊壁由交联的MADdex．PLAM联共聚物与未反应的PLAM构成。制备的MADdex—PLAM合微囊具有良好的储存稳定、耐酸碱性与耐盐性。微囊制备具有良好的可重复性，且具有可降解性。将布洛芬溶于

6、油相，通过上述方法获得药物包埋的微囊。与MADdex微囊相比，多糖一聚乳酸复合微囊具有更良好的缓释能力。上述三种体系的共同特点是利用可聚合大分子单体在模板(固体粒子或油相液滴)表面或界面的交联聚合反应获得表面交联的聚合物微囊或微球。根据其特点，以聚乳酸微囊体系为主要研究对象，提出这种聚合物微囊的物理结构模型。依据模型的分析，研究了影响微囊粒径和囊壁厚度的主要因素——PLAM浓度、体系水油体积。随PLAM浓度升高，聚合体系水油体积比的增大，粒径与囊壁厚度随之增加：而MADdex浓度对微囊壁厚的影响有限。相同PLAM浓度与

7、水油体积比的体系，囊壁厚度随微囊粒径线性变化。几种微囊性能相比较表明，MADdex．PLA微囊具有较好的综合性能。关键词表面聚合法，聚乳酸，多糖，微囊，药物缓释II潦江大学祷士学位论文掬娶AbstractThepreparationofmicrocapsules／mierospheresofpolylactideandpolysaccharidebysurfacepolymerizationandthedrugreleasebehaviorofthesecarrierswerestudied．First，polysac

8、charideandpolylactidemacromoleculescontainingvinylgroupweresynthesized．Bythepolymerizationofthemacromonomersenrichingonthesurfacesofibuprofen(Ib)particlesorsolventdro