聚合物 药物 制备工艺 附加剂

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1、聚合物药物制备工艺附加剂——解析影响微球中多肽类药物释放四大因素来源：《中国医药报》作者：2006-9-21摘要:近年来，为了克服生物大分子（蛋白、多肽类）药物半衰期短、稳定性差及口服难以吸收的缺点，药学工作者把目光聚集在该类药物长效制剂的开发上。目前，用聚乳酸类生物可降解聚合物，将生物大分子药物包被成微球，通过肌注或皮下给药，使药物在体内缓慢释放已成为开发此类药物长效剂型的一个......　近年来，了克服生物分子（蛋白、肽类）药物半衰期短、稳定性差及口服难以吸收的缺点，药学工作者把目光聚集在该类药物长效制剂的开发上目，用聚乳酸类生物可降解聚合物，将生物大

2、分子药物包被成微球，通过肌注或皮下给药，使药物在体内缓慢释放已成为开发此类药物长效剂型的重要发展方向。除了亮丙瑞林、重组人生长激素的微球制剂已被批准上市外，目前有多蛋白、多肽类药物的缓释微球正处于研究阶段。多微球呈典型的三相释放特性，即突释相、时滞相和缓释相，而为了达到一定的疗效,通常需要药物能够从微球中缓慢而又连续的释放，以维持血药浓度在治疗窗内，因此如何减少突释，消除不释放期一直是生物大分子（蛋白、多肽类）药物微球制剂的研究重点之一。本文广泛集纳了国内外此领域的研究进展，从聚合物、药物、制备工艺和附加剂四个方面介绍了影响蛋白、多肽类药物从微球中释放的因

3、素，论述详尽，材料丰富，相信会给读者带来收获。——编者按　　■聚合物的降解速度直接影响药物释放　　聚乳酸类高分子材料包括聚乳酸（PLA）和聚乳酸-聚羟基乙酸嵌段共聚物（PLGA），因其具有良好的生物相容性及安全性，已被美国食品药品管理局（FDA）批准为可注射用高分子材料。研究已经证明，应用些材料包被生物大分子药物较传统治疗途径有许多优势，例如能够缓慢释放活性物质，具有靶向作用，延长药物的半衰期，增加体内生物利用度等。　　微球中的药物释放通过两种机制，即扩散机制和降解机制：前者是溶液经微球的孔隙进入微球内部，溶解药物后扩散到释放介质中，微球表面附着的药物溶解

4、及扩散是造成突释效应的主要因素；后者是随着聚合物的降解，微球的骨架逐渐溶蚀，使药物释放出来，此过程有药物的溶解及扩散。由此可以看出，聚合物的降解特性直接影响药物的释放。　　PLA及PLGA是以乙交酯和丙交酯为单体缩聚而成的，其降解过程有4步：水合作用，初级降解，次级降解及溶蚀作用。水性介质首先渗透到聚合物内部，使得聚合物的结构变得松散，玻璃化温度（Tg）降低；初级降解主要是聚合物的水合部位水解，使得聚合物的相对分子质量逐渐减小，机械强度下降；在次级降解阶段,聚合物的链状结构遭到破坏；在最后阶段聚合物片断进一步水解为可溶性的分子。聚乳酸类材料的降解速率：PL

5、GA（DL）＞PLA（DL）＞PLA（L）。目前的研究证明，聚合物的组成（乙交酯与丙交酯的比例）和聚合物的结构及相对分子质量都是影响聚合物降解的因素。　　◆丙交酯比例减小聚合物降解加快　　对一系列不同相对分子质量及不同组成的PL鄄GA所做的体外释放实验证明，具有相同相对分子质量而组成不同的PLGA随着分子中丙交酯比例的减小，降解速率加快，PLGA（50∶50）的降解速率最快。由于丙交酯分子中甲基的存在阻碍了酯键的水解，降低了聚合物的亲水性，其降解速率变慢。由于乙交酯的亲水性高，PLGA中乙交酯比率较大时，聚合物的降解速度快，但当乙交酯的含量大于50%时，聚

6、合物的油溶性变差，不溶于大多数有机溶剂，无法用于制备微球。　　研究证明，醋酸亮丙瑞林缓释微球在使用相对分子质量为14000的PLGA（75∶15）为微球基质时，皮下注射后药物可持续释放1个月；当使用相对分子质量为15000的PLA为微球基质时，药物可在体内持续释放达3个月。而体外的实验则发现，超氧化物歧化酶（SOD）PLA微球中的SOD，53天后累积释放不到20%；而它的PLGA（50∶50）微球中的SOD在53天后完全释放。　　◆相对分子量与降解速度成反比　　如果单纯从材料本身考虑，聚合物的相对分子质量越大，分子结构排列越整齐，生物降解速度越慢，这已被众

7、多的研究证明。　　国外学者研究了抗可卡因接触反应抗体（15A10）的PLGA微球，实验选用了两种不同相对分子质量的PLGA（50∶50），体外释放表明，采用高相对分子质量（100000）PLGA（50∶50）制备的微球，抗体在10天内的累积释放不到5%；而采用低相对分子质量（10000）的聚合物可明显改善抗体的释放特性，累积释放可达15%。还有研究发现，使用相对分子质量为12000的PLGA（50∶50）制备的降钙素微球其体内外释放速度均快于相对分子质量为30000的PLGA（50∶50）微球。　　为了改变微球的释放性质，常使用不同相对分子质量的PLGA的

8、混合物制备微球。研究人员制备了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-